[發(fā)明專利]包括6元中心環(huán)的SREBP抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980023901.3
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN112243374A
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 麥可·約翰·格瑞;貝瑞·派崔克·哈特
• 申請（專利權(quán)）人: 卡普勒斯療法有限責任公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/435;A61K31/44;C07C63/04;C07C63/06;C07D221/00
• 代理公司: 北京市君合律師事務(wù)所 11517
• 代理人: 何箏;顧云峰

1.一種式(X)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、同位素或異構(gòu)體，

其中：

R¹為-C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰S(O)₂R⁹、-OR²⁶、-SR⁹、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NR⁸R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、-C(O)R²⁶、-NR¹⁰S(O)₂NR⁸R⁹、-C(O)NR¹⁰S(O)₂R⁹或-C(O)NR¹⁰NR⁸R⁹；

其中R⁸、R⁹與R¹⁰的每一個獨立地選自：氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-10)烷基、雜芳基及雜芳基-烷基，

R²⁶為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-10)烷基、雜芳基或雜芳基-烷基，

R⁸、R⁹、R¹⁰與R²⁶的各(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-10)烷基、雜芳基及雜芳基-烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)鹵烷基、氰基、氧基、-OR¹⁹、-C(O)NR¹⁹R¹⁹、-NR¹⁹C(O)R¹⁹、-NR¹⁹C(O)NR¹⁹R¹⁹、-NR¹⁹R¹⁹、-S(O)₂NR¹⁹R¹⁹、-NR¹⁹S(O)₂R¹⁹、-S(O)_n4R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-C(O)R²⁰及-(OR³⁸)_n15OR¹⁹，

各R¹⁹獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基；或兩個R¹⁹與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁰獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基，其中前述的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R³⁸獨立地為(C_1-10)亞烷基或(C_1-10)鹵代亞烷基，

各n15獨立地為1至5的整數(shù)，且

n4為0、1或2；

或R⁸與R⁹與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氰基、氧基、(C_1-10)烷基、(C_2-10)烯基、(C_2-10)炔基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-10)烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、-OR²³、-C(O)NR²³R²³、-NR²³C(O)R²³、-NR²³C(O)OR²³、-NR²³C(O)NR²³R²³、-NR²³R²³、-S(O)₂NR²³R²³、-NR²³S(O)₂R²⁴、-S(O)_n6R²⁴、-C(O)OR²³、-C(O)R²⁴、及-(OR³⁹)_n16OR²³，

其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、及雜芳基-烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氧基、烷基、鹵烷基、-OR³¹、-C(O)NR³¹R³¹、-NR³¹C(O)R³¹、-NR³¹C(O)OR³¹、-NR³¹C(O)NR³¹R³¹、-NR³¹S(O)₂R³¹，與-S(O)_n9R³¹，其中各R³¹獨立地為氫、烷基或鹵烷基，且各n9獨立地為0、1或2，

各R²³獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基；或兩個R²³與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁴獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基，其中前述每一個獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R³⁹獨立地為(C_1-10)亞烷基或(C_1-10)鹵代亞烷基，

各n16獨立地為1至5的整數(shù)，且

n6為0、1或2；

R²與R³獨立地選自由以下組成的群組：氫、鹵素、氰基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、-OR²⁵、-C(O)NR²⁵R²⁵、-NR²⁵C(O)R²⁵、-NR²⁵C(O)NR²⁵R²⁵、-NR²⁵R²⁵、-S(O)₂NR²⁵R²⁵、-NR²⁵S(O)₂R²⁵、-S(O)_n7R³⁰、-NR²⁵C(O)OR²⁵R²⁵、-C(O)OR²⁵及-C(O)R³⁰，

其中各(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基及(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁵是獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基；或者兩個R²⁵與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R³⁰獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基，其中前述每一個獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，且

n7為0、1或2；

X¹、X²、X³及X⁴獨立地為CR⁴或N，其中X²、X³及X⁴可以不是全部為N；

當X¹、X²、X³及X⁴的至少一個為N時，各R⁴獨立地選自由以下組成的群組：氫、鹵素、氰基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子相連的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR²⁷、-C(O)NR²⁷R²⁷、-S(O)₂NR²⁷R²⁷、-S(O)_n8R²⁸、-C(O)OR²⁷、及-C(O)R²⁸，

其中各(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、及雜環(huán)烷基-烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁷獨立地為氫或(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、或雜環(huán)烷基；或兩個R²⁷與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁸獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基，其中前述每一個獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

n8為0、1或2；或

當X¹、X²、X³與X⁴每一個為CR⁴時，各R⁴獨立地選自由以下組成的群組：氫、鹵素、氰基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR²⁷、-C(O)NR²⁷R²⁷、-NR²⁷C(O)R²⁷、-NR²⁷R²⁷、-NR²⁷S(O)₂R²⁷、-S(O)₂NR²⁷R²⁷、-S(O)_n8R²⁸、-C(O)OR²⁷及-C(O)R²⁸，

其中各(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、及雜環(huán)烷基-烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁷獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、或雜環(huán)烷基；或兩個R²⁷與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁸獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基或雜環(huán)烷基，其中前述每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，且

n8為0、1或2；或

在相鄰的環(huán)碳原子上的兩個R⁴與其所連結(jié)的碳原子可形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，

其中所述碳環(huán)基是未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氰基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR²⁷、-C(O)NR²⁷R²⁷、-NR²⁷C(O)R²⁷、-NR²⁷R²⁷、-S(O)₂NR²⁷R²⁷、-NR²⁷S(O)₂R²⁷、-S(O)_n8R²⁸及-C(O)R²⁸，

或所述雜環(huán)基是未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氰基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子相連的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR²⁷、-C(O)NR²⁷R²⁷、-S(O)₂NR²⁷R²⁷、-S(O)_n8R²⁸及-C(O)R²⁸，

各R²⁷獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基；或兩個R²⁷與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中前述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的每一個是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，

各R²⁸獨立地為(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基，其中前述每一個獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代，且

n8為0、1或2；

R¹⁵與R¹⁷獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR²⁹，其中各R²⁹獨立地為氫、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、或(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基，且R¹⁵或R¹⁷中的各烷基或環(huán)烷基若存在的話，是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代；

R¹⁴為(C_1-10)烷基、(C_1-10)烯基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烯基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子相連的雜環(huán)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子相連的雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR⁵、-C(O)NR⁵R⁵、-R⁵C(O)NR⁵R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁵、-S(O)_n1R⁶或-C(O)R⁶；

R¹⁶為氫、氟、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子相連的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、-OR⁵、-C(O)NR⁵R⁵、-R⁵C(O)NR⁵R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁵、-S(O)_n1R⁶或-C(O)R⁶；

其中R¹⁴或R¹⁶的(C_1-10)烷基、(C_1-10)烯基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烯基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、或雜環(huán)烷基-烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：(C_1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、氧基、-OR⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR⁷R⁷、-NR⁷C(O)R⁷、-NR⁷C(O)NR⁷R⁷、-NR⁷R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁷、-NR⁷S(O)₂R⁷、-S(O)_n2R¹³、及-C(O)R¹³；

其中各烷基、環(huán)烷基與雜環(huán)烷基獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、環(huán)烷基、鹵素環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素雜環(huán)烷基及-(OR³³)_n10OR³²，其中各n10獨立地為0至5的整數(shù)，各R³²獨立地為氫、(C_1-10)烷基或(C_1-10)鹵烷基，且各R³³獨立地為(C_1-10)亞烷基或(C_1-10)鹵代亞烷基；

各R⁵獨立地為氫、(C_1-10)烷基或(C_3-10)環(huán)烷基；或兩個R⁵與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中各烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氰基、氧基、烷基、鹵烷基、-C(O)OR³⁴、-C(O)NR³⁴R³⁴、-NR³⁴C(O)R³⁴、-NR³⁴C(O)NR³⁴R³⁴、-NR³⁴R³⁴、-S(O)₂NR³⁴R³⁴、-NR³⁴S(O)₂R³⁴、-S(O)_n11R³⁴、-C(O)R³⁴及-(OR³⁵)_n12OR³⁴，其中各R³⁴獨立地為氫、(C_1-10)烷基或(C_1-10)鹵烷基；各n11獨立地為0、1或2；各n12獨立地為0至5的整數(shù)；且各R³⁵獨立地為(C_1-10)亞烷基或(C_1-10)鹵代亞烷基；

各R⁶獨立地為(C_1-10)烷基或(C_3-10)環(huán)烷基，其中各烷基或環(huán)烷基獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代；

各n1獨立地為0、1或2；

各R⁷獨立地為氫、未經(jīng)取代的(C_1-10)烷基、或經(jīng)一個或多個鹵素取代的(C_1-10)烷基；

各n2獨立地為0、1或2，

且各R¹³獨立地未經(jīng)取代的(C_1-10)烷基，或經(jīng)一個或多個鹵素取代的(C_1-10)烷基；

或R¹⁴與R¹⁵與其所連結(jié)的原子共同形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，

其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、氰基、氧基、(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基、-OR¹⁸、-C(O)NR¹⁸R¹⁸、-NR¹⁸C(O)R¹⁸、-NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁸、-NR¹⁸R¹⁸、-S(O)₂NR¹⁸R¹⁸、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁸、-S(O)_n3R²¹、-C(O)OR¹⁸及-C(O)R²¹，

其中各(C_1-10)烷基、(C_3-10)環(huán)烷基及(C_3-10)環(huán)烷基(C_1-10)烷基是獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、氧基、-C(O)OR³⁶、-C(O)NR³⁶R³⁶、-NR³⁶C(O)R³⁶、-NR³⁶C(O)NR³⁶R³⁶、-NR³⁶R³⁶、-S(O)₂NR³⁶R³⁶、-NR³⁶S(O)₂R³⁶、-S(O)_n13R³⁶、-C(O)R³⁶及-(OR³⁷)_n14OR³⁶，其中各R³⁶獨立地為氫、(C_1-10)烷基或(C_1-10)鹵烷基；各n13獨立地為0、1或2；各n14獨立地為0至5的整數(shù)；且各R³⁷獨立地為(C_1-10)亞烷基或(C_1-10)鹵代亞烷基；

其中各R¹⁸獨立地為氫、(C_1-10)烷基或(C_3-10)環(huán)烷基；或兩個R¹⁸與其所連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)烷基；其中各烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代；

各R²¹獨立地為(C_1-10)烷基或(C_3-10)環(huán)烷基，其中各烷基或環(huán)烷基獨立地未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個鹵素取代；且

各n3獨立地為0、1或2。