[發明專利]使用阿匹莫德和谷氨酸能劑的組合療法

在審

• 申請號: 201980014793.3
• 申請日: 2019-02-20
• 公開（公告）號: CN111801098A
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: H·利欽斯坦;S·蘭德雷特;P·R·楊;J·M·羅思伯格
• 申請（專利權）人: 人工智能治療公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K45/06;A61K9/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;黃登高

提供涉及阿匹莫德與谷氨酸能劑組合用于治療神經系統疾病和障礙以及用于治療癌癥的用途的組合物和方法。

公開領域

本公開涉及包含阿匹莫德的組合物和方法，其用于與谷氨酸能劑組合用于治療神經系統疾病和障礙以及癌癥。

公開背景

阿匹莫德也稱為STA-5326，下文稱為“阿匹莫德”，被公認為是IL-12和IL-23的有效轉錄抑制劑。參見例如Wada等人 Blood 109 (2007): 1156-1164。IL-12和IL-23為通常由免疫細胞(比如B細胞和巨噬細胞)響應抗原刺激產生的炎性細胞因子。自身免疫性障礙和特征為慢性炎癥的其他障礙的特征部分地在于這些細胞因子的不適當產生。最近表明，在免疫細胞中，阿匹莫德對IL-12/IL-23轉錄的選擇性抑制通過阿匹莫德直接結合于磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)來介導。參見例如Cai等人 Chemistry and Biol. 20 (2013):912-921。PIKfyve在Toll樣受體信號傳導中起作用，該信號傳導在先天免疫中很重要。

一些神經變性疾病導致蛋白聚集體或細胞分解代謝的其他中間體的積累，這可導致神經毒性和變性。

谷氨酸(glutamate)也稱為谷氨酸(glutamic acid)，為人類主要的興奮性神經遞質。其也為主要抑制性神經遞質GABA (γ-氨基丁酸)合成的底物，GABA調節神經元的興奮性。

谷氨酸轉運蛋白為使谷氨酸跨神經細胞膜移動的神經遞質轉運蛋白的家族。谷氨酸轉運蛋白包括兩個主要類別，即興奮性氨基酸轉運蛋白和囊泡谷氨酸轉運蛋白。氨基酸轉運蛋白通過刺激再攝取到神經細胞中來從突觸間隙中去除谷氨酸。囊泡轉運蛋白在細胞內將谷氨酸從細胞質移入突觸囊泡中。

谷氨酸興奮毒性是指過度的谷氨酸刺激藉此損害或破壞神經細胞的病理過程。高水平的谷氨酸會引起谷氨酸受體(比如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA))和AMPA受體的過度刺激，從而推動各種細胞內酶的病理激活，導致損害包括細胞骨架、膜并且甚至DNA在內的細胞結構。

谷氨酸興奮毒性涉及多種神經系統疾病和障礙，包括脊髓損傷、中風和外傷性腦損傷以及中樞神經系統的某些神經變性疾病，包括多發性硬化、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)、帕金森病(Parkinson's disease)、酗酒或戒酒和亨廷頓病(Huntington's disease)。

公開概述

本公開提供在需要它的受試者中治療神經系統疾病或障礙的方法和治療癌癥的方法，所述方法包括給予受試者包含阿匹莫德或其藥學上可接受的鹽與谷氨酸能劑的組合的藥用組合物。