[發(fā)明專利]制備顯像化合物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980009477.7
• 申請(qǐng)日: 2019-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111868062B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·策爾納;M·伯恩特;H·席費(fèi)施泰因;J·卡斯蒂羅梅利恩;H·克羅特;J·莫麗特;V·達(dá)芒希;E·加貝列里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: AC免疫有限公司;生命分子影像有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14;A61K51/04;C07B59/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發(fā)明涉及制備式I化合物的新方法。還公開(kāi)了診斷組合物以及它們?cè)谂cTau聚集物相關(guān)的病癥和異常如阿爾茨海默病(AD)和其它Tau病變的選擇性檢測(cè)、例如采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯像進(jìn)行的選擇性檢測(cè)中的用途。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備式I化合物的新方法，所述式I化合物可用于與Tau聚集物相關(guān)的病癥和異常如阿爾茨海默病(AD)和其它Tau病變(taupathies)的選擇性檢測(cè)，例如采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯像進(jìn)行的選擇性檢測(cè)。包含所獲得的化合物的診斷組合物以及其在診斷和顯像中的用途也是本申請(qǐng)的主題。

背景

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要被認(rèn)為由淀粉樣蛋白斑塊引起，所述斑塊是在腦或眼中淀粉樣β(Aβ)聚集物的異常沉積的細(xì)胞外積聚。AD中其它的主要神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，其產(chǎn)生于高磷酸化Tau(微管蛋白相關(guān)單位)蛋白、磷酸化Tau或病理性Tau及其構(gòu)象異構(gòu)體的聚集。AD與多種神經(jīng)變性Tau病變、特別是特定類型的額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia)(FTD)有共同的病理。在AD腦中，Tau病理(Tau病變)的發(fā)展晚于淀粉樣蛋白病理，但是仍然有爭(zhēng)議地討論了Aβ蛋白是否是AD中的致病因子，這構(gòu)成了所謂的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的實(shí)質(zhì)(Hardy等人,Science?1992,256,184-185,和最新的Musiek等人,Nature?Neurosciences?2015,18(6),800-806,“Three?dimensionsof?the?amyloid?hypothesis:time,space?and'wingmen'”)。

目前，診斷AD的唯一明確方法是通過(guò)個(gè)體的活組織或死亡后尸檢材料的組織學(xué)分析來(lái)鑒別腦組織中的斑塊和纏結(jié)。除了AD，Tau還在其它(非AD)神經(jīng)變性疾病中發(fā)揮重要作用。這類非-AD?Tau病變包括例如核上性麻痹(PSP)、皮克病(PiD)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)。

已經(jīng)提出通式A化合物可用于與Tau聚集物相關(guān)的病癥和異常如阿爾茨海默病(AD)和其它Tau病變的選擇性檢測(cè)，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)記載了生產(chǎn)該化合物的一些方法。

Gobbi等人在WO?2015/052105中公開(kāi)了通過(guò)使具有硝基基團(tuán)而不是¹⁸F的前體與[¹⁸F]氟化物在微波裝置中反應(yīng)獲得式A化合物的方法。在合成步驟后，式A化合物通過(guò)包括以下的兩步操作進(jìn)行純化：

1)HPLC，采用甲醇和三乙胺的流動(dòng)相；和

2)重配制，采用固相提取柱用于捕獲式A化合物和隨后用鹽水(0.9％NaCl,在水中)稀釋的乙醇從柱洗脫。

該方法以26.1％的產(chǎn)率提供了式A化合物。

Gobbi等人在J.Med.Chem.2017,第60卷,第7350至7370頁(yè)中還公開(kāi)了如下兩種方法：a)微波方法：在陽(yáng)離子交換柱上捕獲[¹⁸F]氟化物，用/碳酸鉀混合物洗脫活性。加入乙腈后，將混合物在升高溫度下干燥。然后將裝有干燥[¹⁸F]氟化物混合物小瓶轉(zhuǎn)移至微波裝置，加入在400μL?DMSO中的0.5mg前體分子(未被保護(hù)的硝基衍生物)。通過(guò)50W微波照射小瓶240秒。將所得溶液稀釋，通過(guò)制備型HPLC純化(C-18柱,乙腈/三甲胺緩沖液,pH7.2)。

收集產(chǎn)品峰，用水稀釋，通過(guò)C-18Sep-Pak?Plus柱。將柱用水洗滌，用乙醇洗脫¹⁸F-標(biāo)記的產(chǎn)物，用鹽水溶液稀釋。

b)熱加熱方法：在陽(yáng)離子交換柱上捕獲[¹⁸F]氟化物，用/碳酸鉀混合物洗脫活性。