[發明專利]肌聚糖病的聯合治療

在審

• 申請號: 201980008216.3
• 申請日: 2019-01-10
• 公開（公告）號: CN112203654A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 伊莎貝爾·理查德;多麗安娜·桑多納
• 申請（專利權）人: 國家健康與醫學研究院;埃夫里-瓦爾德艾松大學;吉尼松公司;帕多瓦大學
• 主分類號: A61K31/427
• 分類號: A61K31/427;A61K31/47;A61P21/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;周瑞

肌聚糖病是常染色體隱性疾病，由編碼任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突變引起。發明人先前表明，被開發用于拯救ΔF508?CFTR轉運的小分子(稱為CFTR調節劑)的應用促進了幾種α?肌聚糖蛋白突變體的成熟，這些突變體隨后在質膜上被拯救(WO 014086687)。現在，本發明人證明，當聯合施用時，一些特定的CFTR調節劑提供了疊加的甚至是協同的作用。

技術領域

本發明涉及肌聚糖病的聯合治療。

背景技術

肌聚糖病是常染色體隱性疾病，由編碼任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突變引起。SG是單次跨膜糖蛋白，其形成位于橫紋肌肌膜內的四聚體復合物(1，2)。肌聚糖復合物作為抗肌萎縮蛋白相關蛋白復合物(DAPC)的一部分，在確保肌肉收縮時肌膜的穩定性方面起著關鍵作用，并且似乎參與了信號傳導過程(3)。所有形式的肌聚糖病(LGMD2C、2D、2E和2F)均可歸類為功能喪失(LOF)疾病，因為特定肌聚糖蛋白的缺陷通常是導致突變蛋白缺失/強烈減少以及野生型配偶體(partner)繼發性缺陷的原因(4)。在過去的幾年中，通過研究肌聚糖病的發病機理，已經確定LOF病況是細胞的蛋白質質量控制(QC)系統活性的結果。特別是，大多數肌聚糖病遺傳缺陷是源于折疊缺陷蛋白的錯義突變，所述折疊缺陷蛋白被內質網-QC識別并遞送以通過泛素-蛋白酶體系統降解(5，6)。

此外，通過靶向降解途徑，SG的不同錯義突變體可以在質膜上適當地被拯救(5-8)。這一證據還表明，盡管發生了突變，但這些蛋白質仍保留其功能，并且旨在減少突變體處置(disposal)的新治療策略的開發對患者來說將是卓有成效的。基于這一目的，由于在肌聚糖病中作為致病性的主要原因的折疊缺陷SG的存在，可以設想通過小分子的“修復策略”來促進突變體的折疊過程，從而可以通過質量控制，并在適當的作用位點移動。

在此背景下，公開了囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)調節劑(corrector)用于治療肌聚糖病的用途(WO2014086687)。

發明內容

本發明涉及肌聚糖病的聯合治療。具體而言，本發明由權利要求書限定。

具體實施方式

肌聚糖病是常染色體隱性疾病，由編碼任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突變引起。例如，肢帶型肌營養不良癥2D型(LGMD2D)是一種罕見的常染色體隱性疾病，其影響橫紋肌，由于編碼α-肌聚糖蛋白的基因SGCA的突變而發生。現在已經報道了50多種不同的SGCA錯義突變。它們被認為影響α-肌聚糖蛋白的折疊和運輸，因為缺陷多肽，盡管可能起作用，但被細胞的質量控制所識別和處理。α-肌聚糖蛋白配偶體β-、γ-和δ-肌聚糖蛋白的繼發性減少破壞了與抗肌萎縮蛋白相關的關鍵膜復合體，有助于確保肌肉收縮期間肌膜的穩定性。這種復雜的缺陷導致肌肉萎縮和嚴重型營養不良的發展。發明人先前表明，被開發用于拯救ΔF508-CFTR轉運的小分子(又被稱為CFTR調節劑)的應用，促進了幾種α-肌聚糖蛋白突變體的成熟，這些突變體隨后在質膜上被拯救(WO014086687)。現在，本發明人證明，當聯合施用時，一些特定的CFTR調節劑提供了疊加的甚至是協同的作用。

根據本發明的第一個目的，涉及一種在有需要的患者中治療肌聚糖病的方法，其包括向該患者施用N-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基氨基)-4'-甲基-4,5'-二噻唑基-2'-基)新戊酰胺(C17)和其他化合物的治療有效組合，所述其他化合物即N-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4'-甲基-[4,5']二噻唑基-2'-基]-苯甲酰胺(C4)、4,5,7-三甲基-N-苯基喹啉-2-胺(C5)、N-(4-溴苯基)-4-甲基喹啉-2-胺(C6)或N-(2-(3-乙酰基苯基氨基)-4'-甲基-4,5'-二噻唑基-2'-基)苯甲酰胺(C13)。

如本文所用，術語“肌聚糖病”具有其在本領域中的一般含義，指由任何肌聚糖基因蛋白基因突變引起的肌營養不良。特別地，肌聚糖病包括LGMD-2C、LGMD-2D、LGMD-2E和LGMD-2F。