[發(fā)明專利]一種KOR受體激動(dòng)劑藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980004490.3
• 申請(qǐng)日: 2019-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN111148526B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 仝新勇;鄒愛峰;周銀;范藝;陶維康
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;上海恒瑞醫(yī)藥有限公司;成都盛迪醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/07
• 分類號(hào): A61K38/07;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明公開了一種KOR受體激動(dòng)劑藥物組合物，其包含4?氨基?N?[N2?[N?[N?[N?((R)?2?苯基丙基)甘氨酰]?D?苯丙氨酰]?D?亮氨酰]?D?賴氨酰]哌啶?4?羧酸或其可藥用鹽，和醋酸鹽緩沖液。

技術(shù)領(lǐng)域

本披露屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種KOR受體激動(dòng)劑4-氨基-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘氨酰]-D-苯丙氨酰]-D-亮氨酰]-D-賴氨酰]哌啶-4-羧酸的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

κ阿片受體(κ-opioid receptor，KOR)存在于腦，脊索，中樞和外周神經(jīng)末梢，(軀體和內(nèi)臟)一級(jí)感覺傳入神經(jīng)細(xì)胞體，以及免疫細(xì)胞，參與痛覺、神經(jīng)內(nèi)分泌、情感行為和認(rèn)知等重要的生理活動(dòng)。

Jolivalt等人(Diabetologia 2006，49(11)：2775-85)報(bào)道了KOR激動(dòng)劑阿西馬朵林(asimadoline)在嚙齒動(dòng)物糖尿病神經(jīng)病變中的效果。Bileviciute-Ljungar等人(Eur.J.Pharm 2004.494：139-46)報(bào)道了KOR激動(dòng)劑U-50488在神經(jīng)性疼痛的大鼠慢性壓迫性損傷(CCI)模型中的效果及阿片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮(naloxone)對(duì)其效果的阻斷。Riviere，Br報(bào)道了KOR激動(dòng)劑用于治療或預(yù)防包括如痛經(jīng)痙攣和子宮內(nèi)膜異位癥等婦科病癥在內(nèi)的內(nèi)臟痛的應(yīng)用(J.Pharmacol 2004.141：1331-4)。這些觀察結(jié)果支持將KOR激動(dòng)劑用于治療糖尿病、病毒和化療引發(fā)的神經(jīng)性疼痛。

目前公開的KOR受體激動(dòng)劑專利申請(qǐng)包括WO2007139826、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356、WO2015065867。同時(shí)，WO2017211272也公開了一種新的KOR受體激動(dòng)劑，即4-氨基-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘氨酰]-D-苯丙氨酰]-D-亮氨酰]-D-賴氨酰]哌啶-4-羧酸。

由于4-氨基-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘氨酰]-D-苯丙氨酰]-D-亮氨酰]-D-賴氨酰]哌啶-4-羧酸的溶解度較低，為了使其適合于給藥，并且在儲(chǔ)存及隨后使用過程中能保持穩(wěn)定性，發(fā)揮更好的效果，需要研制更適于給藥的KOR受體激動(dòng)劑的藥物(制劑)組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本披露提供一種藥物組合物，其包含活性成分4-氨基-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘氨酰]-D-苯丙氨酰]-D-亮氨酰]-D-賴氨酰]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽和緩沖液。

在可選實(shí)施方案中，本披露中所述緩沖液選自醋酸鹽緩沖液，優(yōu)選自醋酸-醋酸鈉緩沖液。

在可選的實(shí)施方案中，所述藥物組合物的pH約為2.0-6.0，可約為2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0，優(yōu)選約為3.0-5.0。

在另可選的實(shí)施方案中，藥物組合物中緩沖液的濃度為約1-150mM，可約為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mM，優(yōu)選約為10-80mM，最優(yōu)選約為20mM。

本披露所述藥物組合物中活性成分或其可藥用鹽濃度約為0.1-1.0mg/ml，可約為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mg/ml。