[發明專利]制備用于治療呼吸道疾病的定量噴霧吸入劑的工藝方法

有效

• 申請號: 201110239124.1
• 申請日: 2011-08-19
• 公開（公告）號: CN102670505A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 吳維修;趙彥欽
• 申請（專利權）人: 益得生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K45/06;A61K31/58;A61K31/573;A61P11/06;A61K31/137;A61K31/167;A61K31/4704
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

【發明所屬的技術領域】?

本發明提供含藥的加壓定量噴霧吸入劑組合及其制備方法，該加壓定量噴霧吸入劑是用于治療呼吸道相關疾病如氣喘或慢性肺阻塞的醫藥品。?

【背景技術】

加壓定量吸入劑(pressurized?Metered?Dose?Inhaler；pMDI)可讓吸入的藥物局部快速呈現藥物活性，且相對于口服藥物，具有較低的全身不良反應，已與干粉吸入劑(Dry?Powder?Inhaler；DPI)共成為最廣泛的治療哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease，COPD)的投藥模式，被用來給予包括皮質固醇類藥物、乙二型交感神經接受體興奮劑(beta-2?agonists)、抗乙酰膽堿藥物(抗膽堿能藥)，或是上述成份并用的組合物。?

自1955年3M開發出以氟氯碳(chlorofluorocarbons，CFC)為推進劑的定量加壓吸入劑產品以來，已成為最廣泛的治療哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease，COPD)的投藥模式。加壓定量噴霧吸入劑比口服藥物更能快速呈現活性，并可提供藥物較低的系統性不良反應。常規治療此類病癥的成分包括皮質固醇類、乙二型交感神經接受體興奮劑(beta-2?agonists)、抗乙酰膽堿藥物(抗膽堿能藥)，或是上述藥物組成吸入性劑型的藥物組合物。?

氟氯碳推動劑在1970年代被發現為有破壞臭氧層的環保問題，面臨被全球禁用的處境。1980s年代末期替代產品干粉吸入劑開發，但因為藥品易受潮及病人使用時需要有足夠的吸氣流速才能有效給藥，故一直未能全面取代以氟氯碳(CFC)為推動劑的加壓定量吸入劑(pMDI)。今日3M的Riker公司開發第一個取代CFC推動劑的氫氟烷類(hydrofluoroalkanes，HFA)推進劑：1，1，1，2四氟乙烷(tetrafluoroethane，HFA?134a，HFC?134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(heptafluoro-n-propane，?HFC?227ea，HFC?227，HFA227)。但因必須克服制劑技術及安全性等問題，HFA?MDI專利配方直至1996年才有第一個產品上市，并在2004年蓬勃發展，也促使CFC?MDI將于2010后全面禁止生產。?

Riker/3M公司在美國專利第5,225,183、5,439,670、5,695,743、5,766,573、5,836,299、6,352,684號等，揭示含有HFA?134a的處方專利。選用包括salbutamol等的腎上腺素乙二型協同劑、倍氯米松二丙酸鹽等的皮質類固醇成份、腎上腺素成份、膽堿類及抗組織胺或抗發炎等藥物，并使用1～50％乙醇類化合物作為助溶劑。界面活性劑是以油酸、聚乙二醇(PEG)400或Span等衍生物，添加重量比率5％以下。第6,743,413號是應用HFA?134a與微粒化藥物主成份，無其他賦形劑。第5,776,432號則揭示以HFA?134a、HFA?227或兩者的混合物為推進劑，并使用2％～12％的乙醇做為主成分藥物beclomethasone?17，21二丙酸鹽的助溶劑，不含任何界面活性劑。?

先靈公司(Schering)于第5,474,759號美國專利中揭示包括以HFA227為推進劑，長鏈的丙二醇雙酯(propylene?glycol?diester)作為界面活性劑。其中主成分包括albuterol、沙丁胺醇硫酸鹽、倍氯米松二丙酸鹽或糠酸莫米松等。?