[發(fā)明專利]一種促進(jìn)骨髓炎愈合的復(fù)合水凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911425905.2
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN110935066B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王夢穎;馮龍寶;藍(lán)詠;劉玉
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州貝奧吉因生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/56;A61L27/58
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明公開了供一種促進(jìn)骨髓炎愈合的復(fù)合水凝膠，其制備方法為：將含有羧甲基殼聚糖和透明質(zhì)酸的混合溶液A與含有抗生素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白緩釋微球的混合溶液B混合，加入交聯(lián)劑交聯(lián)制得所述復(fù)合水凝膠。本發(fā)明的復(fù)合水凝膠呈均勻多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能有效促進(jìn)傷口愈合，具有良好的仿生性能、生物相容性、力學(xué)性能及可降解性能。而且，本發(fā)明的復(fù)合水凝膠能長時間持續(xù)釋放抗菌的抗生素和誘導(dǎo)新骨形成的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，既能有效控制感染，又能在不進(jìn)行額外手術(shù)的情況下有效促進(jìn)骨骼再生，減少了手術(shù)次數(shù)，縮短了治療周期，減輕了患者的身體和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，在骨髓炎治療中具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)工程材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種促進(jìn)骨髓炎愈合的復(fù)合水凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

骨髓炎是一種骨或骨髓的細(xì)菌感染，是骨科醫(yī)生面臨的難題。人工髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、環(huán)境暴露性骨折、骨外科學(xué)、軟組織感染是骨髓炎的主要危險因素。雖然健康的人體骨骼對感染有很強的抵抗力，但骨髓炎的發(fā)病率在患有骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等免疫功能低下的老年人群中逐漸增加。病灶內(nèi)的細(xì)菌釋放溶骨細(xì)胞因子和骨壞死因子，導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛和骨質(zhì)流失。

近年來，以含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的骨接和劑為基礎(chǔ)的局部給藥系統(tǒng)比系統(tǒng)給藥系統(tǒng)在臨床中的應(yīng)用更為廣泛。因為它可以在有限的血管分布的情況下確保疾病部位合適的抗生素濃度，并防止大劑量的抗生素所引起的全身毒性。例如萬古霉素、慶大霉素、妥布霉素、頭孢呋辛、紅霉素和粘菌素在內(nèi)的各種抗生素已被用于PMMA骨接和劑。然而，PMMA基質(zhì)中殘留的單體會導(dǎo)致周圍骨骼的壞死。另外，抗生素的快速釋放以及殘留在基質(zhì)中的抗生素并不能保證其有效性，反而會刺激機體對抗生素產(chǎn)生耐藥性。在臨床上，清除不可降解的基質(zhì)仍然是不可避免的問題。為了彌補以PMMA為基質(zhì)的抗生素載藥體系的局限性，具有載藥能力的羥基磷灰石、磷酸三鈣、硫酸鈣、聚已酸內(nèi)酯(PCL)、纖維蛋白膠、膠原蛋白和交聯(lián)透明質(zhì)酸等在實驗室和臨床都已經(jīng)被廣泛地研究。但是，目前很少有關(guān)于基質(zhì)系統(tǒng)既能有效控制感染又能在不進(jìn)行額外手術(shù)的情況下獲得有效的骨骼再生的報道。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點和不足，本發(fā)明的目的在于提供一種促進(jìn)骨髓炎愈合的復(fù)合水凝膠及其制備方法。

為實現(xiàn)其目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案包括如下幾方面：

第一方面，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)骨髓炎愈合的復(fù)合水凝膠，其制備方法為：將含有羧甲基殼聚糖和透明質(zhì)酸的混合溶液A與含有抗生素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白緩釋微球的混合溶液B混合，加入交聯(lián)劑交聯(lián)制得所述復(fù)合水凝膠。

優(yōu)選地，所述混合溶液A與混合溶液B的體積比為1:1。混合溶液A與混合溶液B的體積比會對復(fù)合水凝膠的使用性能產(chǎn)生影響；若混合溶液B的占比過大，會導(dǎo)致抗生素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的濃度過高而引起副作用；若混合溶液B的占比過小，會使復(fù)合水凝膠的藥物濃度過低而導(dǎo)致促進(jìn)骨髓炎愈合的效果降低。而以1:1的體積比混合時，水凝膠具有適宜的物理性能，對骨髓炎具有較好的治療效果，且安全、不會產(chǎn)生副作用。

透明質(zhì)酸(HA)是一種天然酸性粘多糖類高分子聚合物，是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞間基質(zhì)的主要成分，具有強烈的親水保濕能力，在體內(nèi)通過酶降解而清除，還具有誘導(dǎo)骨形成和促血管生成的特性。羧甲基殼聚糖(CMCS)是殼聚糖(CS)分子羧甲基化得到的一種水溶性產(chǎn)物，其具備CS所有的優(yōu)異性質(zhì)，且更有利于與其它物質(zhì)的結(jié)合，在體內(nèi)可以完全降解。本發(fā)明以羧甲基殼聚糖和透明質(zhì)酸作為所述復(fù)合水凝膠的基質(zhì)，該基質(zhì)呈均勻多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可很好地吸收傷口滲出液，保持合適的水分環(huán)境，增加傷口與外界氧氣的接觸面積，促進(jìn)傷口愈合，并具有良好的仿生性能、生物相容性、力學(xué)性能及可降解性能。另外，本發(fā)明通過緩釋微球在復(fù)合水凝膠中載入骨形態(tài)發(fā)生蛋白，使復(fù)合水凝膠能夠長時間持續(xù)釋放骨形態(tài)發(fā)生蛋白，以誘導(dǎo)新骨形成，促進(jìn)骨骼愈合。由于透明質(zhì)酸水溶液帶負(fù)電，而本發(fā)明采用的抗生素溶液帶正電，因此可通過靜電作用將抗生素結(jié)合到復(fù)合水凝膠中，使復(fù)合水凝膠能夠長時間持續(xù)釋放抗生素，以起到殺菌和抵御傷口感染的功效。