[發明專利]一種鹽酸伊立替康的制備方法

有效

• 申請號: 201911425135.1
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111116599B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 黨祥玉;沈廣賓
• 申請（專利權）人: 辰欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 郝彥東

1.一種鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：a）4-哌啶基哌啶與N,N'-羰基二咪唑在含麻棉樹脂復合物的非質子溶劑中與7-乙基-10-羥基喜樹堿反應生成伊立替康單體；b）伊立替康單體加水溶解后加入鹽酸溶液調節pH至2～3，加入水體積3-5倍量的丙酮，析晶、過濾，用丙酮與水的混合溶劑重結晶真空干燥后得到鹽酸伊立替康成品；

所述麻棉樹脂復合物的制備步驟為：將胡麻纖維加入質量濃度為 1%的氫氧化鈉溶液中，以 1.5℃/min 的升溫速率將Na OH 溶液溫度升至100℃，提升氫氧化鈉溶液濃度至6%，同時加入雙氧水溶液致其溶液濃度為10g/L，水浴2h后用清水沖洗至中性；取質量為0.2倍量于胡麻纖維的季戊四醇脂肪酸酯配置成水溶液，將胡麻纖維浸入柔軟劑水溶液中，使浴比體積為1:10，控制水浴溫度為 50℃，處理時間為30 min，將胡麻纖維取出后瀝干水分，在145℃條件下交聯5 min 后，在100℃條件下烘干；將等質量比的處理后的胡麻纖維與棉纖維進行分別進行松開處理，再進行混合散開，然后進行疏理與搓捻，得到混紡織物，每根長8cm，面密度為160g/m²；再將混紡織物與環氧樹脂按體積比為60:40進行預浸料，并按試樣厚度2mm、密度1.5 g/cm³、熱壓溫度145℃、壓力12 MPa、熱壓時間1.5 h，采用模壓方法制備得到麻棉樹脂復合物。

2.根據權利要求1所述的鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，步驟a）中4‐哌啶基哌啶與7-乙基-10-羥基喜樹堿的摩爾比為1:1，4-哌啶基哌啶與N,N'-羰基二咪唑1:1～1.5。

3.根據權利要求1所述的鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，步驟a）中4‐哌啶基哌啶與7-乙基-10-羥基喜樹堿的摩爾比為1:1，4-哌啶基哌啶與N,N'-羰基二咪唑1:1.2。

4.根據權利要求1所述的鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，步驟a）中反應溫度為35℃～50℃，反應時間為4h～6h。

5.根據權利要求1所述的鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，步驟b）中調節pH時控制溫度為15℃～20℃，析晶溫度為0℃～10℃，過濾溫度為0℃～10℃，重結晶溶劑丙酮與水的體積比為4～5:1，真空干燥溫度為35℃～40℃，干燥時間為12h～24h。

6.根據權利要求1所述的鹽酸伊立替康的制備方法，其特征在于，步驟b）中重結晶溶劑丙酮與水的體積比為5:1。