[發明專利]Nn

有效

• 申請號: 201911420389.4
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111939147B
• 公開（公告）日: 2022-01-21
• 發明（設計）人: 王艷;彭堅;吳條
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/223
• 分類號: A61K31/223;A61P35/00
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發明屬于化療藥物領域，具體公開了一種Nⁿ?酰基氨酸酯在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。以及公開了一種修飾有所述Nⁿ?酰基氨酸酯的抗腫瘤藥物。本發明首次發現，Nⁿ?酰基氨酸酯具有良好的抗癌活性以及抗癌選擇性，能夠有效促使癌細胞破裂死亡，且能避免對正常細胞的影響，毒副作用小。另外，本發明所述的式1抗癌活性化療成分，容易合成獲得，成本低廉。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物領域。

背景技術

化療藥物由于缺乏選擇性，對于正常細胞也產生較大毒性，包括抗癌藥物在內的經典化療藥物，如順鉑、阿霉素、兩性霉素B等無一例外都會引起全身毒副作用；此外，雖然某些天然化療藥物例如紫杉醇具有較好的抗癌活性，但結構復雜、手性中心眾多，主要依靠天然成分提取或者半合成獲得，目前仍無法依靠人工全合成，物料來源有效、成本高昂。

納米載藥體系是近些年來備受推崇的化療藥物載體，如，脂質體(LP)、類脂或聚合物囊泡、聚合物膠束、有機或無機納米粒、納米乳等，納米載藥體系具有諸多優點，如天然靶向單核吞噬細胞系統，加入特殊物質后具有pH敏感、溫敏、磁敏、光敏等刺激響應性，或者接上特異性靶頭后具有主動靶向性，另外納米載藥體系中的藥物逐漸釋放出來，可以降低血藥濃度峰值，尤其是長循環納米載藥體系在藥物代謝動力學方面顯示出更大的優越性。所以化療藥物制備成納米載藥制劑后，在療效提高的同時，全身毒副作用大大減小。然而在某些研究中，與游離藥物相比，納米載藥制劑的療效要差一些，毒性沒有降低。療效差可能是因為藥物不能從納米載體中或內涵體中有效釋放，導致藥物濃度太低；毒性沒有降低可能是因為納米載藥制劑的循環時間長，以及藥物泄露到正常細胞等，包括主動靶向的納米載藥制劑，在癌細胞或病原體中藥物釋放出來發揮作用后，游離藥物還可能通過擴散等機制，作用于正常細胞從而帶來毒性。

大部分納米載藥制劑通過內吞方式進入細胞，進入細胞后先存在于內涵體中，內涵體會逐漸與溶酶體融合。藥物要發揮藥效，首先要能從納米載體中釋放出來，然后根據藥物性質的不同，有的還要能從內涵體中釋放出來(內涵體逃逸)，否則內涵體與溶酶體融合之后，藥物會被溶酶體降解失活；有的藥物不受溶酶體降解的影響，也要能從溶酶體中釋放出來(溶酶體逃逸)，才能讓藥物充分釋放出來發揮藥效。

人們設計了許多方法實現納米載藥制劑中藥物成分的有效釋放，如為了能讓藥物從納米載體中釋放出來，利用前藥原理，用刺激敏感的化學鍵將藥物接到納米載體上制備成前藥，如pH敏感的腙鍵、還原性敏感的二硫鍵或是細胞內酶可降解的多肽鍵等，被細胞內吞后，利用內涵體或溶酶體特殊的化學環境，相應化學鍵斷裂，將活性藥物釋放出來。而為了實現內涵體逃逸，利用穿膜肽(融合肽)、膜融合脂質、陽離子材料的質子海綿效應、光敏或光誘導等破壞內涵體膜，使藥物得以有效釋放。

另外將化療藥物制備成前藥，也是人們為了提高藥物在納米載藥制劑中的負載穩定性，避免藥物提前釋放作用于正常細胞，降低納米載藥制劑毒性的常用策略。

為了同時實現從納米載體中和內涵體中有效釋放藥物、降低納米載藥制劑的毒性，人們往往需要將相應策略組合使用，制備反應步驟多，方法復雜繁瑣，生產成本高。如：中國專利CN201510557288.7公開了一種具有內涵體逃逸功能的腫瘤靶向前藥及其納米制劑和制備方法，其制備方法中包括通過化學反應將抗腫瘤藥物蟾毒靈(BUF)以酯鍵連接到載體材料上制備成前藥，還包括通過可逆加成反應連接上具有內涵體逃逸功能的高分子P(DEA-co-BMA)，整個制備方法要經過多步復雜的有機合成反應和純化步驟，使用重金屬離子和大量有機溶劑。此外，利用前藥原理，雖然可以在一定程度上避免藥物的提前釋放，但是如前所述，在癌細胞或病原體中藥物釋放出來發揮作用后，游離藥物還可能通過擴散等機制，作用于正常細胞從而帶來毒性，這樣的毒性利用前藥原理還是沒法解決。因此，設計和研究新的化療藥物制備成高效低毒的納米載藥制劑非常重要。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種Nⁿ-酰基氨酸酯作為腫瘤化療藥物的全新用途。