[發明專利]一種JAK3酶抑制劑關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201911417506.1
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN113121413A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 吳心宇;陳磊;丁杰
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備JAK3酶抑制劑關鍵中間體((3R，6S)-1-芐基-6-甲基哌啶-3-胺)的方法，包括以下步驟：

(1)化合物2經過Boc保護，得到化合物3；

(2)化合物3經過催化氫化，得到化合物4；

(3)化合物4經過芐基保護，得到化合物5；

(4)化合物5經過脫Boc保護，得到化合物6；

(5)化合物6依次經過成鹽拆分，游離，得到化合物1；

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中的反應溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等，優選乙醇；純化溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和正己烷、正庚烷的兩者組合，優選乙酸乙酯和正己烷。

3.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中的催化劑為鈀碳、氫氧化鈀碳、釕碳、銠碳、二氧化鉑等，優選為二氧化鉑；溶劑為乙酸、乙醇、甲醇等一種或兩種的組合，優選乙酸和乙醇的混合溶劑；化合物3與催化劑的質量比為1:0.01～0.10，優選為1:0.05；化合物3與乙酸質量體積比為1:0.5～10，化合物3與乙醇的質量體積比為1:5～20，優選為化合物3與乙酸，乙醇質量體積比為1:1:10；反應溫度為40～65℃，優選為50～60℃；氫氣壓力為40～70psi，優選為50psi。

4.權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中所用保護基為芐基；縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，優選碳酸鉀。

5.權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，優選二氯甲烷；脫保護劑為三氟乙酸；化合物5與二氯甲烷的質量體積比(g：ml)為1：3～20，優選1:5；化合物5與三氟乙酸的摩爾比為1：5～20，優選為1:10；滴加三氟乙酸溫度為0～30℃，優選為0～5℃，反應溫度為20～30℃。

6.權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(5)中所述方法包括步驟：

(1)在溶劑中將含有所述化合物6的消旋混合物與具有明確立體特異性的拆分試劑混合以形成一種溶液，所述拆分劑能夠結合至少一種但不是所有所述對映體以形成含有所述至少一種所述對映體的沉淀；

(2)使該混合物靜置一段充足的時間以允許從溶液中大體上沉淀外消旋混合物中的一種立體特異性對映體，而所述對映體中的另一種留在所述溶液中；和

(3)根據期望的化合物的立體特異性對映體，收集沉淀并將其純化；或者收集含有另一種所述對映體的溶液，并重結晶該溶液中含有的對映體。

7.權利要求6的方法，其中該拆分試劑選自酒石酸及其衍生物，扁桃酸及其衍生物，樟腦磺酸及其衍生物和腺酸及其衍生物。

8.權利要求7的方法，其中該酒石酸衍生物包括立體特異性構型的甲苯?；剖岷捅郊柞；剖幔瑑炦x為二-對甲苯?；?L-酒石酸。

9.權利要求6的方法，其中該溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈，四氫呋喃水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷及其混合物，優選乙醇和水的混合物。