[發明專利]一類吡咯并嘧啶衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201911413221.0
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111087412B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 王慶林;王濤;王彬彬;游本加;張瑩;李曉明
• 申請（專利權）人: 卓和藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 蘇霞

1.一類吡咯并嘧啶衍生物，其具有式(Ⅰ)結構的通式：

其中，R選自H、甲基磺酰基、乙基磺酰基或對甲苯磺酰基。

2.一種式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其包括以下步驟：

a)以7-氨基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯為起始原料，合成中間體1～6，具體合成路線如下：

b)以4-氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶為原料經過取代反應、酰胺化反應和閉環反應得到式(Ⅰ)所示目標化合物，具體合成路線如下：

或，

以4-氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶為原料經過酰胺化和閉環反應得到式(Ⅰ)所示目標化合物，合成路線如下：

其中，R選自H、甲基磺酰基、乙基磺酰基或對甲苯磺酰基；

b)步驟中的取代反應的具體步驟為：將4-氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、烷基磺酰氯或芳基磺酰氯溶于二氯甲烷和N,N-二異丙基乙胺的混合溶液中，室溫反應，調節pH至中性，水洗，干燥得到式(Ⅱ)所示化合物；其中，烷基磺酰氯為甲基磺酰氯或乙基磺酰氯，芳基磺酰氯為對甲苯磺酰氯；

b)步驟中的酰胺化反應的具體步驟為：將式(Ⅱ)所示化合物溶于無水四氫呋喃，加入三乙胺和甲酰胺，回流反應，加入冰水，減壓除去四氫呋喃，二氯甲烷萃取并水洗至中性，過硅膠柱層析，得到式(Ⅲ)所示化合物；或者，b)步驟中的酰胺化反應的具體步驟為：將4-氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶溶于無水四氫呋喃，加入三乙胺和甲酰胺，回流反應，加入冰水，減壓除去四氫呋喃，二氯甲烷萃取并水洗至中性，過硅膠柱層析，得到式(Ⅲ)所示化合物；

b)步驟中的閉環反應的具體步驟為：將式(Ⅲ)所示化合物與中間體6溶于乙醇和水，回流反應，減壓除去溶劑，過硅膠柱層析，得到式(Ⅰ)所示化合物。