[發(fā)明專利]一種特地唑胺雜質的制備方法

有效

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• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN113121518B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發(fā)明（設計）人: 劉巖松;林國良;王書成;李雅梨
• 申請（專利權）人: 北京福元醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種特地唑胺雜質的制備方法，該方法包括在氧氣存在的條件下，將化合物A用強堿處理，再加入縮水甘油酯，反應得到特地唑胺雜質。通過該方法可以制備出高純度特地唑胺雜質，該方法產率較高，操作簡單，產品能作為特地唑胺雜質對照品，進而對特地唑胺的合成工藝進行中間體純度的監(jiān)控。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥、農藥及染料等有機合成領域，具體的為一種特地唑胺雜質的制備方法。

背景技術

特地唑胺(Tedizolid)是由韓國東亞制藥公司開發(fā)的一種噁唑烷酮類抗生素。特地唑胺于2014年6月獲得美國FDA批準在美國上市。該藥是第一個獲得FDA批準的二代噁唑烷酮類抗生素，與一代產品利奈唑胺相比，該藥對一些細菌的體外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。

CN200980140144公開了特地唑胺的一種制備方法，其中制備特地唑胺的步驟，反應式如下式，然而在該反應中會生成脫去甲基的特地唑胺雜質，該雜質由于與特地唑胺的結構相似，化學和物理性質相似，分離較為困難，但是其對人體的作用尚不明確，因此在合成中必須嚴格監(jiān)控該雜質的含量。

目前尚未見公開資料報道過特地唑胺雜質(如下結構式)的合成方法，而特地唑胺在進行質量分析時，必須要有合格的雜質作為標準對照品，因此提供一種操作簡單，易純化，能獲得高產率的該雜質的合成方法，對于特地唑胺的質量研究意義重大，對于特地唑胺的臨床用藥安全提供重要的指導意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種特地唑胺雜質的制備方法，通過該方法可以制備出高純度特地唑胺雜質，該方法產率較高，操作簡單，能作為特地唑胺雜質對照品，進而對特地唑胺的合成工藝進行中間體純度的監(jiān)控。

本發(fā)明的方法包括以下步驟：

一種特地唑胺雜質的制備方法，在氧氣存在的條件下，將特地唑胺中間體化合物A用強堿處理，再加入縮水甘油酯，反應得到特地唑胺雜質；

其中，

R₁為C1～C5烷基、C1～C5烷氧基取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、芐基或C1～C5烷氧基取代的芐基；

R₂為芐基、一個或多個鹵原子取代的芐基、C1-C4烷氧基取代的芐基、C1-C6烷基、一個或多個鹵原子取代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。

優(yōu)選的，R₁為甲基，R₂為芐基。

發(fā)明人經過大量實驗發(fā)現，為了得到高產率的特地唑胺雜質，上述特地唑胺雜質的制備需要在氧氣的條件下進行，該方法的特地唑胺雜質的產率能高達57％以上，當該方法不在氧氣條件下進行，得到特地唑胺雜質的含量極低，產率不到1％。

所述強堿為有機鋰試劑；所述有機鋰試劑包括二異丙基氨基鋰、正丁基鋰、雙(三甲基硅基)胺基鋰和苯基鋰中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述有機鋰試劑為二異丙基氨基鋰。

在某些實施方式中，所述縮水甘油酯是(R)-縮水甘油酯。優(yōu)選的，所述縮水甘油酯是(R)-縮水甘油丁酸酯。

反應的溶劑為THF、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、乙醚中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述溶劑為THF或2-甲基四氫呋喃。

在某些實施方式中，所述化合物A和強堿的摩爾用量比為1:1.5～2；優(yōu)選的，所述化合物A和強堿的投料摩爾比為1:1.5。

在某些實施方式中，所述化合物A用強堿處理的步驟，具體包括在25～35℃下，在化合物A的溶液中加入強堿溶液，保溫20～30℃反應。