[發明專利]一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑及其制法

在審

• 申請號: 201911405150.X
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111018836A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 許俊才;劉金亮;甘雨海
• 申請（專利權）人: 南京福斯特牧業科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P31/04
• 代理公司: 北京恒泰銘睿知識產權代理有限公司 11642
• 代理人: 王雨

本發明涉及畜禽養殖抗菌技術領域，且公開了一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑，嘧啶制劑為煙酸嘧啶衍生物，化學表達式為R基團為H原子、2?Br、4?CH₃、4?Cl、5?CH₃、6?F，主要原料為2?甲基?4?氨基?5?氰基嘧啶、煙酸或煙酸衍生物、1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亞胺鹽酸鹽、4?二甲氨基吡啶、鹽酸羥胺和碳酸氫鈉，該一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑，制備方法簡單，產率高，煙酸嘧啶衍生物含有席夫堿結構，進一步增強了嘧啶類抗菌藥物的抗菌性能，試驗表明，煙酸嘧啶衍生物不需要和磺胺類藥物配伍，就可以表現出優異的抗球蟲性，并且對蛋公雞的生理和毒副作用很小。

技術領域

本發明涉及畜禽養殖抗菌技術領域，具體為一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑及其制法。

背景技術

磺胺類藥物作為一類化學治療藥，自從1935年第一個磺胺類藥物――百浪多息發現至今，已有70余年的歷史，先后合成的這類藥有8500多種，有醫療價值僅20多種。磺胺類藥物具有抗菌譜廣、可內服、吸收較快、性質穩定、使用方便等優點。但同時也有抗菌作用較弱、不良反應較多、細菌易產生耐藥性、用量大和療程偏長等缺陷。在發現了甲氧芐啶和二甲氧芐啶等抗菌增效劑后，把磺胺藥和抗菌增效劑合用，使抗菌活性大大增強，因此，磺胺類藥至今仍為畜禽抗感染治療中的重要藥物之一。

我公司科研人員從2000年起就對嘧啶類抗菌藥物進行了深入的研究，利用此類藥物嘧啶堿的特點對其進行化學處理，從而改變某些現有藥物如TMP、DVD、乙胺嘧啶等物理性質和藥物抗菌效果。

(一)解決的技術問題

針對現有技術的不足，本發明提供了一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑及其制法，通過制備含有席夫堿結構的煙酸-嘧啶衍生物，解決了大部分嘧啶類抗菌藥物只能有與磺胺類藥物配伍時，才對厭氧菌有一定的抑制作用。

(二)技術方案

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種增效磺胺類藥物作用的嘧啶制劑：嘧啶制劑為煙酸嘧啶衍生物，化學表達式為R基團為H原子、2-Br、4-CH₃、4-Cl、5-CH₃、6-F。

優選的，所述所述煙酸嘧啶衍生物為下列化合物之一：

優選的，所述煙酸嘧啶衍生物制備方法包括以下步驟：

(1)向反應瓶中通入氮氣排出空氣，加入甲苯溶劑、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和煙酸或煙酸衍生物，攪拌溶解后加入縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和催化劑4-二甲氨基吡啶，將溶液置于油浴鍋中，加熱至120-160℃，勻速攪拌反應20-30h，將溶液減壓蒸餾除去溶劑、濃縮混合物通過硅膠層析柱進行薄層色譜分離，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5-1:1，制備得到煙酸-嘧啶中間體產物。

(2)向反應瓶中通入氮氣，排出空氣，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶劑，加入煙酸-嘧啶中間體產物、鹽酸羥胺和促進劑碳酸氫鈉，將溶液置于油浴鍋中，加熱至80-110℃，勻速攪拌反應15-25h，將溶液減壓蒸餾除去溶劑，固體混合物進行重結晶提純過程，制備得到煙酸嘧啶衍生物。

優選的，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶、煙酸或煙酸衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的物質的量比為1:1.5-2.5:1.2-2:2.5-4。

優選的，所述煙酸-嘧啶中間體產物、鹽酸羥胺和碳酸氫鈉的物質的量比為1:3.5-5.5:4-6.5。

(三)有益的技術效果

與現有技術相比，本發明具備以下有益的技術效果：