[發(fā)明專利]京尼平在制備用于預(yù)防和治療Tau蛋白異常相關(guān)的藥物中的應(yīng)用

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• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN110960522A
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 續(xù)旭;蔡楠;李梅婷;顧糧;楊朋;姚麗君
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P25/28;A61P25/00;A23L33/00
• 代理公司: 深圳市精英專利事務(wù)所 44242
• 代理人: 王文伶

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及京尼平的新用途，京尼平在制備用于預(yù)防和治療Tau蛋白異常相關(guān)的藥物中的應(yīng)用，包括在制備Tau蛋白寡聚化抑制劑中的應(yīng)用、在制備Tau蛋白纖維化抑制劑中的應(yīng)用、在制備Tau蛋白過磷酸化抑制劑中的應(yīng)用、在制備抗Tau蛋白病藥物中的應(yīng)用。通過實(shí)驗(yàn)證明了京尼平能夠有效抑制肝素誘導(dǎo)的Tau蛋白纖維的形成，利用計(jì)算機(jī)分子對接，確認(rèn)了京尼平與Tau蛋白纖維單體的結(jié)合方式；京尼平還可以降低SH?SY5Y/Tau細(xì)胞中Tau蛋白在絲氨酸396、404位點(diǎn)的磷酸化水平；京尼平通過降低CDK5的活性而抑制了Tau蛋白的磷酸化作用。綜上所述，京尼平可用于制備預(yù)防和/或治療Tau蛋白異常相關(guān)的藥物、功能食品和保健品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及京尼平的新用途，京尼平在制備用于預(yù)防和治療Tau蛋白異常相關(guān)的藥物中的應(yīng)用，包括在制備Tau蛋白寡聚化抑制劑中的應(yīng)用、在制備Tau蛋白纖維化抑制劑中的應(yīng)用、在制備Tau蛋白過磷酸化抑制劑中的應(yīng)用、在制備抗Tau蛋白病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Tau蛋白是17號染色體中MAPT基因編碼的微管相關(guān)蛋白，在生理狀況下維持神經(jīng)正常軸突運(yùn)輸及微管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，其基本功能是促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，并進(jìn)一步穩(wěn)定已組裝的微管。正常情況下，Tau蛋白上一般有兩到三個(gè)位點(diǎn)的氨基酸進(jìn)行磷酸化，當(dāng)Tau蛋白發(fā)生異常過度磷酸化、基因突變或其他分子誘導(dǎo)后，Tau蛋白就會(huì)從微管上解聚并形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Neuronal fibrillary tangles，NFTs)，影響神經(jīng)元的基本形態(tài)和功能，從而損害神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能執(zhí)行。

Tau蛋白病(tauopathies)是近年來逐漸受到關(guān)注的一組與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。將這些伴Tau蛋白異常磷酸化及其編碼基因缺陷的疾病統(tǒng)稱為Tau蛋白病，包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化/帕金森綜合征-癡呆復(fù)征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex)、嗜銀顆粒性癡呆(Argyrophilic grain dementia)、皮質(zhì)基底變性(Corticobasaldegeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊員癡呆(Dementiapugilistica)、伴發(fā)鈣化的彌漫性神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Diffuse neurofibrillary tangleswith calcification)、唐氏綜合征(Down’s syndrome)、連鎖于17號染色體的伴帕金森綜合征的額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked tochromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的非關(guān)島型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、腦炎后帕金森綜合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白腦淀粉樣蛋白血管病(Prion protein cerebral amyloid angiopathy)、進(jìn)行性皮質(zhì)下神經(jīng)膠質(zhì)增生(Progressive subcortical gliosis)、進(jìn)行性核上性麻痹(Progressivesupranuclear palsy)、亞急性硬化性全腦炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、僅有神經(jīng)纖維纏結(jié)癡呆(neurofibrillary tangle-only dementia，NFT-dementia)，以及近年提出的“全腦膠質(zhì)細(xì)胞Tau蛋白病”(globular glial tauopathies，GGT)等。盡管Tau蛋白病具有多樣的表型和臨床特征，它們都共同存在原纖維/纖絲/纖維形式(例如，扭曲的、直鏈的或成對的螺旋)的不溶性的、過度磷酸化的Tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。盡管上述疾病的臨床癥狀、體征以及神經(jīng)影像學(xué)改變大相徑庭，但其共同特點(diǎn)為腦內(nèi)均有異常Tau蛋白的沉積，因此在蛋白質(zhì)研究層面重新進(jìn)行歸屬，形成了“全腦膠質(zhì)細(xì)胞Tau蛋白病”這一漸受矚目的疾病群體。通過抑制Tau蛋白聚集，降低細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白及多位點(diǎn)磷酸化Tau蛋白的表達(dá)，將可以達(dá)到有效治療Tau蛋白病。