[發明專利]一種制備叔丁基異氰的工藝方法

在審

• 申請號: 201911399206.5
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111116423A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 龍韜;陳丕證;顧揚;鄒增龍
• 申請（專利權）人: 蘇州百靈威超精細材料有限公司
• 主分類號: C07C291/10
• 分類號: C07C291/10
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 胡昌國

本發明公開了一種制備叔丁基異氰的工藝方法，包括以下步驟：以叔丁胺為原料，與原甲酸酯類化合物，在堿和催化劑作用下反應，得到叔丁基異氰。其原料便宜易得，工藝環保安全性高，收率高，產品純度高。

技術領域

本發明涉及了醫藥中間體制備領域，具體的是一種制備叔丁基異氰的工藝方法。

背景技術

異腈是指烴基R與異氰基NC的氮原子相連接的一類化合物，其結構通式為R—N≡C：，是腈的同分異構體。從異氰的結構式R—N≡C：可以看出，異氰的端基碳與常規的有機碳原子有很大的差異，常規的有機碳原子的四個電子都參與成鍵，而異氰上的碳只有兩個電子參與成鍵，還有兩個電子以孤對電子的形式存在而未參與成鍵，這一特殊的結構使異氰在有機合成，特別是藥物合成和功能材料合成上具有廣泛應用。

叔丁基異氰(tert-Butyl isocyanide，CAS:7188-38-7)是異氰類化合物中應用的非常廣泛的一類。叔丁基異氰酸酯被廣泛應用于合成香豆素類、4H-色烯類和異惡唑啉類藥物。另外，叔丁基異氰還可以與鍺等金屬形成絡合物，并插入金屬-碳鍵中，用于合成亞氨基酰基類藥物和功能材料。

目前大量制備叔丁基異氰的方法，主要有如下兩條合成路線：

(一)采用霍夫曼異腈合成反應，以叔丁胺和氯仿為原料在堿性條件下反應得到叔丁基異氰(Synthesis,48(1),85-96；2016)。該方法有三個非常明顯的缺點：第一，該路線的關鍵原料氯仿對光敏感，遇光照會與空氣中的氧作用，逐漸分解而生成劇毒的光氣(碳酰氯)和氯化氫，對操作人員的身體健康會造成較大危害，操作安全性比較差，不符合綠色環保可持續發展的要求；第二，氯仿屬于管制品，采購非常困難；第三，該反應采用沸點只有40℃極易揮發的二氯甲烷作為溶劑，會造成操作環境中的VOC嚴重超標，不符合綠色環保可持續發展的要求。上述三個缺點嚴重限制了該工藝的進一步應用，也使得該產品的公斤級和十公斤放大變得比較困難。

(二)采用兩步合成法，以叔丁胺為起始原料，先與甲酸或甲酸酯反應生成N-叔丁基甲酰胺，再用三氯氧磷等脫水劑進行脫水得到叔丁基異氰(Chemical Communications,51(91), 16312-16315；2015)。該方法也有三個非常明顯的缺點：第一，反應步驟比較長，需要2 步反應，操作比較繁瑣，導致合成成本較高；第二，三氯氧磷等脫水劑的反應活性都非常高，危險性非常大，一旦操作不當，將對操作人員的身心健康造成嚴重危害，不符合綠色環保可持續發展的要求；第三，三氯氧磷等脫水劑反應完成之后都需要用大量水進行淬滅，會產生大量的酸性廢水，后處理成本很高。上述三個缺點嚴重限制了該工藝的進一步應用，也使得該產品的公斤級和十公斤放大變得比較困難。

為了解決叔丁基異氰現有工藝路線中所存在的上述問題，尋找一種路線設計合理，操作簡單，綠色環保，對操作人員友好的叔丁基異氰合成方法具有非常重要的意義。

發明內容

為了克服現有技術中的缺陷，本發明實施例提供了一種制備叔丁基異氰的工藝方法，其原料便宜易得，工藝環保安全性高，收率高，產品純度高。

為實現上述目的，本申請實施例公開了一種制備叔丁基異氰的工藝方法，包括以下步驟：以叔丁胺為原料，與原甲酸酯類化合物，在堿和催化劑作用下反應，得到叔丁基異氰。

優選的，所述原甲酸酯類化合物是以下物質中的一種或者多種：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三異丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三異丁酯。

優選的，所述堿是以下物質中的一種或者多種：DBU、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶。

優選的，所述催化劑是以下物質中的一種或者多種：碘化鈉、碘化鉀、四丁基碘化銨、芐基三乙基碘化銨、芐基三甲基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三乙基溴化銨。