[發(fā)明專利]一種免疫增強(qiáng)型四價(jià)流感疫苗可溶性微針貼片

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911396064.7
• 申請(qǐng)日: 2019-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN113117063A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張庶民;周荔葆;馬鳳森;吳錚;修雪亮;廖輝;劉苗苗;徐國(guó)標(biāo);王一平;楊文腰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧成大生物股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/145
• 分類號(hào): A61K39/145;A61K39/39;A61K9/00;A61P31/16
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 沈錫明

本發(fā)明公開了一種免疫增強(qiáng)型四價(jià)流感疫苗可溶性微針貼片，包括針體和背襯，針體由四價(jià)流感疫苗、佐劑和基質(zhì)材料組成，其中佐劑為GLP和CpG?ODN的混合，流感疫苗與疫苗佐劑的含量比為(1:2)～(1:3)。本發(fā)明通過選擇特定的佐劑(GLP與CpG?OND的組合)，選擇特定的四價(jià)流感疫苗與佐劑的含量比，以及適當(dāng)?shù)妮d藥量，使制得的四價(jià)流感疫苗可溶性微針能夠顯著增強(qiáng)免疫原性，且機(jī)械性能良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及四價(jià)流感疫苗的給藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種免疫增強(qiáng)型的四價(jià)流感疫苗可溶性微針貼片。

背景技術(shù)

流行性感冒是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一種傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病。該病是由流感病毒引起，可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。流行性感冒具有自限性，但在嬰幼兒、老年人和存在心肺基礎(chǔ)疾病的患者容易并發(fā)肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。因此，進(jìn)行流感疫苗預(yù)防接種還是非常有必要的。目前常用的流感疫苗為單價(jià)或三價(jià)流感疫苗，涉及到四價(jià)流感疫苗較少，四價(jià)流感疫苗是三價(jià)流感疫苗的升級(jí)版，不僅含有A型的H1N1和H3N2亞型和B型Victoria株三種抗原組分，還含有B型Yamagata抗原組分，通用性更強(qiáng)些。

流感疫苗常用的接種方式為注射，但需要專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員來操作，且會(huì)引起疼痛、出血，容易造成依從性差等特點(diǎn)，因此亟待一種新型的疫苗給藥途徑。

皮膚作為人體最大的器官，含有豐富的血管和淋巴管，許多不同的免疫細(xì)胞，使得皮膚成為非常有效的疫苗接種場(chǎng)所。但，皮膚角質(zhì)層的存在，使得蛋白質(zhì)類大分子的遞送成為難題。

微針作為1976年提出的新劑型，可以成功解決上述問題，近年來發(fā)展尤為迅速，可以在皮膚最外層屏障層的角質(zhì)層上建立微米級(jí)通路的微結(jié)構(gòu)，并且可以將抗原遞送到富含抗原呈遞細(xì)胞(APC)的表皮層和真皮層，又不會(huì)刺破真皮層中的血管和神經(jīng)，不會(huì)造成出血和疼痛。其中以可溶性微針的發(fā)展最有前景，刺入皮膚后可自行溶解，不會(huì)產(chǎn)生生物危害性的尖銳廢物。同時(shí)又避免了固體實(shí)心微針針頭斷裂以及涂層微針載藥量小等問題，微針的出現(xiàn)使得蛋白質(zhì)類大分子疫苗的經(jīng)皮遞送成為了可能。

為了增強(qiáng)免疫反應(yīng)并減少抗原劑量，通常將佐劑被添加到疫苗制劑中。佐劑增強(qiáng)免疫應(yīng)答的機(jī)制是通過改變抗原的物理形狀，延長(zhǎng)抗原在機(jī)體內(nèi)保留時(shí)間；刺激單核吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的遞呈能力；刺激淋巴細(xì)胞分化，增加擴(kuò)大免疫應(yīng)答能力。文獻(xiàn)《不同佐劑和免疫途徑對(duì)柔嫩艾美耳球蟲SO7抗原免疫保護(hù)效果的影響》(許金俊,陶建平,彭金彪等,中國(guó)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)報(bào),2007(09):697-742.)和《三七皂苷R1對(duì)鋁佐劑甲型肝炎疫苗的免疫增強(qiáng)作用》(陶里，中國(guó)生物制品學(xué)雜志2008(03):34-37.)中提到不同的佐劑或佐劑之間的復(fù)合使用對(duì)疫苗的免疫增強(qiáng)作用不同，因此針對(duì)不同的疫苗，需要篩選合適的佐劑使它能夠達(dá)到相應(yīng)的免疫效果。

經(jīng)檢索，目前雖有研究者將流感疫苗和微針結(jié)合來實(shí)現(xiàn)流感疫苗的有效接種，但還未有研究者制備可以有效增強(qiáng)四價(jià)流感疫苗免疫原性的可溶性微針。

類似的文獻(xiàn)報(bào)道有，如Littauer等人將單價(jià)H1N1、H3N2疫苗和佐劑GM-CSF載入到可溶性微針中獲得良好的免疫效果(Littauer E Q,Mills L K,Brock N,et al.Stableincorporation of GM-CSF into dissolvable microneedle patch improves skinvaccination against influenza[J].Journal of Controlled Release,2018:1-16.)，但四價(jià)流感疫苗不同于單價(jià)流感疫苗，疫苗中增加了兩種不同B型的流感菌株成分，其理化性質(zhì)有所差別，因此，適用于單價(jià)流感疫苗的佐劑，能否顯著提高四價(jià)流感疫苗的效價(jià)，是不確定的。