[發明專利]一種藥物球囊、其涂覆藥物的制備及藥物球囊的制備方法

在審

• 申請號: 201911394205.1
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111001044A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 胡帥領;王森;王鼎曦;黃中嶸;王海蘭;戴志豪
• 申請（專利權）人: 上海申淇醫療科技有限公司
• 主分類號: A61L29/08
• 分類號: A61L29/08;A61L29/16;A61L29/14;A61M25/10
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 田黎絨

本發明屬于導管或者被覆導管的材料技術領域，公開了一種藥物球囊、其涂覆藥物的制備及藥物球囊的制備方法。藥物球囊涂覆藥物的制備方法，包含以下步驟：（1）制備藥物和聚合物的有機相溶液；（2）制備含有表面活性劑和穩定劑的水相溶液；（3）將有機相溶液加入水相溶液中，對水相溶液進行乳化；（4）除去有機溶劑；（5）將（4）制備的納米粒子混懸液離心，離心后的樣品管棄去上清液，添加去離子水重新懸浮并離心，洗去游離藥物和殘留有機溶劑。本技術方案的納米粒子能夠快速被血管吸收，并提供緩釋性能，延長藥物在組織內的保留時間。同時陽離子脂質體涂層能夠保證納米粒子黏附在血管壁表面，保證長時間的藥物釋放。

技術領域

本發明屬于導管或者被覆導管的材料技術領域，具體涉及一種藥物球囊、其涂覆藥物的制備及藥物球囊的制備方法。

背景技術

藥物洗脫球囊導管是傳統球囊成形術和先進的藥物洗脫技術相結合的產物。金屬藥物支架不可降解性及其帶來的晚期血管血栓及炎癥反應促使人們思考介入非植入的血管成形術，藥物球囊在這種背景下應運而生。藥物洗脫球囊導管在介入治療時藥物即時釋放，避免了金屬支架和多聚物載體的長期滯留造成的副反應，是金屬支架血管成形術的一種有效補充。目前市場化的Sequent please藥物球囊的主要技術來源于德國醫學博士Bruno Scheller等開發的paccocath技術，以紫杉醇為活性藥物，碘普羅胺為基質添加有機溶劑溶解后涂敷到球囊表面。后來者有invatec公司以尿素為載體，紫杉醇為活性藥物的藥物球囊技術；euroco公司以蟲膠為載體，紫杉醇為活性藥物的涂層技術；lutonix公司以聚山梨醇為載體，紫杉醇為活性藥物的技術等。幾乎所有的藥物球囊均以紫杉醇為活性藥物，不同的是載體技術。這是因為紫杉醇可以快速被血管平滑肌細胞吸收，而且在血管中保留較長時間（30天），從而可以抑制血管內膜增生。

雖然紫杉醇藥物球囊在臨床上和市場上取得了很多成功，但是其藥物毒性一直被相關領域的專家所關注。Katsanos等人發表在JAHA上關于紫杉醇藥物涂層器械的Meta分析表面其可能會增加患者的2年和5年死亡風險，基于此美國FDA發布了聲明提醒臨床醫生紫杉醇涂層球囊和支架用于治療股動脈疾病可能會增加患者死亡風險。臨床上雷帕霉素的安全性已經得到證實，其在藥物支架上的應用大獲成功。目前，雷帕霉素藥物球囊成為現階段研究的熱點和未來發展方向。但是雷帕霉素在血管組織中吸收較慢，且保留時間較短，難以達到抑制再狹窄的效果。

雷帕霉素是一種疏水性大環內酯類免疫抑制劑，通過與相應免疫嗜素RMBP結合抑制細胞周期G0期和G1期，阻斷G1進入S期而發揮作用。是具有低毒性的強有力的免疫抑制劑，廣泛應用于移植手術中。研究發現，雷帕霉素還能有效抑制血管損傷后血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從而減少血管再狹窄的發生，故是藥物洗脫支架中最常用的藥物。

紫杉醇藥物涂層球囊導管中活性藥物的毒性是不可忽略的因素，同時紫杉醇藥物涂層顆粒度普遍較大，在穿越中難免會脫落，造成遠端血管栓塞，而目前的雷帕霉素涂層球囊導管藥物吸收較慢，且保留時間短，治療效果不佳。

發明內容

本發明提供藥物球囊涂覆藥物的制備方法即雷帕霉素納米粒子的制備方法，以及將該納米粒子涂敷到球囊導管表面的工藝方法。

制備納米粒子具體工藝包括以下步驟：

第一步制備藥物和聚合物的有機相溶液。將雷帕霉素和聚合物溶解在有機溶劑中，使用磁力攪拌或者超聲均質等手段徹底溶解。聚合物可以是殼聚糖，明膠，海藻酸鈉，白蛋白，聚乳酸（PLA），聚乙醇酸，聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA），聚己內酯，聚甲基丙烯酸甲酯，泊洛沙姆等；有機溶劑可以是二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙酸乙酯等；藥物和聚合物質量配比為1：1~10；優選為1：2.5。