[發(fā)明專利]3-(嗎啉取代芳亞胺基)吲哚類化合物在制備舒血管與降壓藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911384455.7
• 申請(qǐng)日: 2019-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN111053779B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹慧玲;吳少平;孟歌;秦魏;李慧瑾;賀春霞;邢露;周鑫;趙棟;李鵬權(quán);金曦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西安醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/5377
• 分類號(hào): A61K31/5377;A61P9/12;A61P9/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發(fā)明公開了一種3?(嗎啉取代芳亞胺基)吲哚類化合物在制備舒血管與降壓藥物中的應(yīng)用，屬于新藥候選化合物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。采用Myograph檢測(cè)目標(biāo)化合物的體外舒血管活性。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的3?(嗎啉取代芳亞胺基)吲哚類化合物，對(duì)高鉀或PE預(yù)收縮的離體血管環(huán)均具有較強(qiáng)的舒張活性，其中T4與T16舒血管活性最強(qiáng)。以T4與T16為例，采用SHR檢測(cè)目標(biāo)化合物的體內(nèi)降壓活性。結(jié)果表明，T4與T16均具有較強(qiáng)的體內(nèi)降壓活性，其活性與目前臨床一線降壓藥物卡托普利降壓活性相當(dāng)或更優(yōu)，可為抗血管痙攣性疾病與抗高血壓治療提供可靠的先導(dǎo)藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新藥候選化合物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種3-(嗎啉取代芳亞胺基) 吲哚類化合物在制備舒血管與降壓藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是全世界發(fā)病率最高的疾病，其致死率和致殘率高居各種疾病之首。高血壓(Hypertension)是指在未使用降壓藥物的情況下，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓 (收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征(收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg)，可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。據(jù)2018年最新的高血壓防治指南，中國和歐洲的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)無變化，美國已將高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)(收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥80mmHg)。高血壓是最常見的慢性病，全球高血壓患病率為20％，患者約11億人，我國成人高血壓患病率為27.9％，患者約3億人，每年新增病例約1000萬人。

高血壓是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血壓水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)、獨(dú)立、直接的正相關(guān)關(guān)系。高血壓可引發(fā)腦卒中、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房顫動(dòng)、終末期腎病等。我國人群監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，心腦血管疾病死亡占總死亡人數(shù)的40％以上，腦卒中的年發(fā)病率為250/10萬，冠心病事件的年發(fā)病率為50/10 萬，腦卒中是我國高血壓人群最主要的并發(fā)癥，冠心病事件也有明顯上升。隨著血壓水平升高，心力衰竭發(fā)生率遞增，長(zhǎng)期高血壓－左心室肥厚－心力衰竭構(gòu)成一條重要的事件鏈。高血壓是心房顫動(dòng)發(fā)生的重要原因。高血壓－心房顫動(dòng)－腦栓塞構(gòu)成一條重要的易被忽視的事件鏈。隨著診室血壓水平升高，終末期腎病 (ESRD)的發(fā)生率也明顯增加。在重度高血壓，ESRD發(fā)生率是正常血壓者的11倍以上，即使血壓在正常高值水平也達(dá)1.9倍。研究表明，收縮壓每升高20mmHg，舒張壓每升高10mmHg，心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)翻倍?？刂蒲獕?，可降低心腦血管事件的發(fā)生率與死亡率。目前已有的降壓藥物存在降壓作用不理想、副作用大，耐藥普遍等問題，而在過去十年里，尚無新型降壓藥物問世，因此，研發(fā)新型降壓藥物十分必要。

申請(qǐng)人前期申請(qǐng)的發(fā)明專利ZL201710296517.3中，公開了一系列同時(shí)含有嗎啉和吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子化合物16個(gè)，并以-N(CH₂)nO-連接鏈將二雜環(huán)相連 (設(shè)計(jì)思路與合成路線如圖1與圖2所示)。該發(fā)明專利提供的3-(嗎啉取代芳亞胺基)-1H-吲哚類化合物，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，合成方法簡(jiǎn)便，分離純化方便。采用EPC-8 膜片鉗儀(HEKA,Lambrecht,Germany)進(jìn)行全細(xì)胞電流記錄，檢測(cè)16個(gè)化合物對(duì)鉀離子通道Kv1.5的抑制活性。結(jié)果表明，6個(gè)化合物表現(xiàn)出較好的Kv1.5抑制活性，其活性順序如下：T16T5T9T10T11T7。其中化合物T16在100 μM水平表現(xiàn)出較高的抑制率(70.8％)?；衔颰5在100μM條件下表現(xiàn)出較高的抑制率(57.5％)。化合物T9、T10、T11和T7在更低濃度(50μM)水平下也表現(xiàn)出一定的抑制活性，其抑制率分別為20.8％，15％，11.3％和9.5％，可為抗心房顫動(dòng)藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)提供先導(dǎo)化合物。

目前尚無關(guān)于上述化合物在降壓(體外舒血管與體內(nèi)降血壓活性)方面的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種3-(嗎啉取代芳亞胺基)吲哚類化合物在制備舒血管與降壓藥物中的應(yīng)用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：