[發(fā)明專利]一種羥基苯硼酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911383837.8
• 申請(qǐng)日: 2019-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111072698B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張世紅;劉增仁;張朋岳;于偉東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 滄州普瑞東方科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
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本發(fā)明公開(kāi)了一種羥基苯硼酸的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體中硼酸合成技術(shù)領(lǐng)域。從溴代苯酚出發(fā)，經(jīng)過(guò)BOC、三甲基硅基或芐基保護(hù)后，接著接著形成格氏試劑后與硼酸酯反應(yīng)，或者與硼酸酯和正丁基鋰一鍋法反應(yīng)，水解得到羥基苯硼酸。本發(fā)明中采用廉價(jià)易得的保護(hù)基，在硼化反應(yīng)水解時(shí)容易脫除，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大，已經(jīng)在幾十公斤規(guī)模上進(jìn)行了批次生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體有機(jī)硼酸的制備，具體涉及一種羥基苯硼酸的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

羥基苯硼酸，白色粉末狀或晶狀固體，包括2-羥基苯硼酸、4-羥基苯硼酸和4-羥基苯硼酸，均主要用于高端創(chuàng)新臨床用藥的開(kāi)發(fā)。以3-羥基苯硼酸和4-羥基苯硼酸為例，應(yīng)用情況如下：3-羥基苯硼酸，用于URB-597，目前處于臨床一期，靶點(diǎn)為FAAH2，適應(yīng)癥為精神分裂癥；以及Zotiraciclib，目前處于臨床二期，靶點(diǎn)為CDK1-2,9,JAK2,FLT3,CDK7等，適應(yīng)癥為成角質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤。4-羥基苯硼酸，用于Honokiol，目前處于臨床三期，靶點(diǎn)為ERK1-2，AKT-1，適應(yīng)癥為牙齦疾病；以及AZD-5153，目前處于臨床一期，靶點(diǎn)為BRD4，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤和淋巴瘤。從上可以看出，該硼酸是非常重要的有機(jī)硼酸類產(chǎn)品，目前的合成路線主要分為：

2-羥基苯硼酸合成方法中，采用2-溴苯酚與2.2當(dāng)量正丁基鋰去質(zhì)子同時(shí)溴鋰交換，然后與硼酸三甲酯反應(yīng)，酸解后得到2-羥基苯硼酸，收率60％(參考BioorgMedChem,2014,vol.22,#24,6908-6917)。或者采用苯酚與3,4-二氫吡喃或甲氧甲基保護(hù)后，直接在丁基鋰導(dǎo)向下與硼酸三異丙酯反應(yīng)后酸解脫保護(hù)，得到2-羥基苯硼酸(參考CN103896974,2017,B和CN103804403,2016,B)。

3-羥基苯硼酸合成方法中，采用3-溴苯酚與氫化鈉反應(yīng)，然后超低溫下與仲丁基鋰溴鋰交換后，與硼酸三甲酯反應(yīng)，酸化處理后得到3-羥基苯硼酸，收率58％(參考US2003/187022,2003,A1)。其它方法還有采用3-硝基苯硼酸，氫化后得到3-氨基苯硼酸，然后再重氮化水解，得到3-羥基苯硼酸，或者采用3-羥基氯苯與四羥基二硼在金屬鈀和Xphos配體存在下偶聯(lián)得到。

4-羥基苯硼酸合成方法中，采用4-溴苯酚先與叔丁基二甲基硅保護(hù)羥基后，再與鎂形成格氏試劑，然后與硼酸三甲酯反應(yīng)，酸解后得到4-羥基苯硼酸，收率68％(參考CN104710481,2017,B)。或者采用4-溴苯酚與四羥基二硼在金屬鈀催化下偶聯(lián)反應(yīng)得到4-羥基苯硼酸，以及對(duì)苯二硼酸選擇性氧化得到4-羥基苯硼酸。

從以上方法來(lái)看，采用從溴代苯酚為原料的路線中，保護(hù)基主要為T(mén)HP或叔丁基二甲基硅，該兩種保護(hù)基在反應(yīng)結(jié)束，保護(hù)基脫掉后均以容易水中，生化處理存在困難。其它反應(yīng)路線成本過(guò)高，在工業(yè)化采用時(shí)不具備成本優(yōu)勢(shì)和核心競(jìng)爭(zhēng)力。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開(kāi)了一種羥基苯硼酸的制備方法。從羥基溴苯出發(fā)，經(jīng)過(guò)BOC、三甲基硅基或芐基保護(hù)后，接著形成格氏試劑后與硼酸酯反應(yīng)，或者與硼酸酯和正丁基鋰一鍋法反應(yīng)，水解得到羥基苯硼酸。本發(fā)明中采用廉價(jià)易得的保護(hù)基，在硼化反應(yīng)水解時(shí)容易脫除，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大，已經(jīng)在幾十公斤規(guī)模上進(jìn)行了批次生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定性好。

本發(fā)明所述一種羥基苯硼酸的制備方法，技術(shù)方案如下，包括以下步驟：

從溴代苯酚出發(fā)，經(jīng)過(guò)BOC、三甲基硅基或芐基保護(hù)后，接著形成格氏試劑與硼酸酯反應(yīng)，或與硼酸酯和正丁基鋰一鍋法反應(yīng)，水解或氫解處理后得到羥基苯硼酸。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，溴代苯酚選自2-溴苯酚、3-溴苯酚或4-溴苯酚。