[發明專利]一種阿那格雷雜質C的制備方法

在審

• 申請號: 201911383430.5
• 申請日: 2019-12-28
• 公開（公告）號: CN111072575A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 彭錦安;李方林
• 申請（專利權）人: 深圳市祥根生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 高福勇

本發明提供了一種阿那格雷雜質C的制備方法，所述阿那格雷雜質C為(2?氨基?5,6?二氯喹唑啉?3(4H)?基)乙酸乙酯，制備方法包括以下步驟：將鹽酸阿那格雷或阿那格雷溶解在乙醇中，加入酸催化劑，升溫反應后，降溫、濃縮、純化，得到阿那格雷雜質C。采用本發明的技術方案，通過在酸催化劑作用下，使用鹽酸阿那格雷或阿那格雷與乙醇反應得到阿那格雷雜質C，采用一步法就實現開環和乙酯化步驟，其原料廉價易得，操作和后處理簡單，反應條件溫和，工藝過程穩定性好，收率高，重現性好。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種阿那格雷雜質C的制備方法。

背景技術

阿那格雷(Anagrelide，式Ⅰ)，化學名為6,7-二氯-1,5-二氫咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，是由美國Roberts公司研發，于1997年獲FDA批準在美國上市，商品名Agrylin，用于特發性血小板增多癥及真性紅細胞增多癥并發血小板增多。該藥物具有可以治療各種原因引起的血小板增多，有效率80％以上，不良反應少等優點。

阿那格雷雜質C(式Ⅱ)是鹽酸阿那格雷美國藥典標準(USP)和歐洲藥典標準(EP)中規定的主要雜質之一，其化學名為(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯。

專利US3932407報道了一種化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的合成方法，該合成方法的路線以1，2，3-三氯甲苯為原料，通過硝化，親核取代，氰基還原，再親核取代和硝基還原，再取代共六個步驟，完成化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的合成。該路線采用有機劇毒化合物溴乙酸乙酯和極毒而且性質活潑的溴化氰作為合成的物料，且第一步產生大量廢酸不利于環境保護，第二步易于生成副產物多，存在步驟繁瑣、收率較低等缺點，不適合產業化生產。

此外，專利WO0208228A2還報道了另外一種合成化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的方法，合成路線與專利US3932407大致相同，只是采用的起始物料不一樣，但合成過程同樣采用有極毒而且性質活潑的溴化氰作為合成的物料，存在步驟繁瑣、收率較低等缺點，不適合產業化生產。

而藥品雜質研究是藥物質量研究的一項重要內容，雜質研究及控制是藥品質量保證的關鍵要素之一。阿那格雷雜質C作為鹽酸阿那格雷重要的雜質之一，對其進行深入研究對開發鹽酸阿那格雷此產品具有重大意義，而目前阿那格雷雜質C的合成方法存在步驟繁瑣、收率較低等的問題。

發明內容

針對以上技術問題，本發明公開了一種阿那格雷雜質C的制備方法，反應步驟簡單，操作和后處理簡單，反應條件溫和，工藝過程穩定性好，收率高，重現性好。

對此，本發明采用的技術方案為：

一種阿那格雷雜質C的制備方法，所述阿那格雷雜質C為(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯，阿那格雷雜質C的制備方法包括以下步驟：

將鹽酸阿那格雷或阿那格雷溶解在乙醇中，加入酸催化劑，升溫反應后，降溫、濃縮、純化，得到阿那格雷雜質C。

此技術方案通過一步法實現開環和乙酯化步驟，原料廉價易得，方便實施。

作為本發明的進一步改進，所述酸催化劑的物質的量與鹽酸阿那格雷或阿那格雷物質的量之比為0.1～2:1。

作為本發明的進一步改進，所述酸催化劑為硫酸、硫酸氫鉀、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸中的至少一種。

作為本發明的進一步改進，所述乙醇的體積V與鹽酸阿那格雷或阿那格雷的質量M之比滿足V：M＝5～25:1。

作為本發明的進一步改進，反應溫度為50～100℃。