[發明專利]一種阿法骨化醇改進的制備方法

在審

• 申請號: 201911367907.0
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111072540A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 鐘強;代飛;郭太明;王麗娟
• 申請（專利權）人: 山東華鉑凱盛生物科技有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種阿法骨化醇的改進的制備方法，包括：

1)制備阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3(阿法骨化醇反式異構體，化合物III)混合物；

2)制備阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3的Diels-Alder反應環合物(化合物IV)混合物；

3)分離純化得到阿法骨化醇(化合物II)。

阿法骨化醇的反式異構體可以選擇性的發生Diels-Alder反應，其反應液直接經柱層析分離或甲酸甲酯重結晶，得到阿法骨化醇純品；其特征是，阿法骨化醇的制備方法為：1α-OH-3,5-環合維生素D3(化合物I)在DMSO和有機酸的混合溶劑中，發生開環反應得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3(阿法骨化醇反式異構體，化合物III)的混合物，其中阿法骨化醇反式異構體選擇性的發生Diels-Alder反應，反應液濃縮后經柱層析分離或甲酸甲酯重結晶得到阿法骨化醇(化合物II)純品。反應式為：

2.如權利要求1所述的一種阿法骨化醇的改進制備方法，其特征是，阿法骨化醇(化合物II)純品的制備方法為：

a.1α-OH-3,5-環合維生素D3(化合物I)加入到DMSO和有機酸的混合溶劑中，加熱升溫至40～60℃，保溫反應0.5～1.5小時，反應完畢后用冰冷的碳酸氫鈉溶液中和，乙醚提取，減壓濃縮得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3(阿法骨化醇反式異構體，化合物III)混合物；所述1α-OH-3,5-環合維生素D3(化合物I)、DMSO、有機酸的比例為1：1～10:1～10(mmol：ml：ml)；所述有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、異丁酸、對甲苯磺酸及其水溶液中的任意一種。

b.上述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3(阿法骨化醇反式異構體，化合物III)混合物與Diels-Alder親雙烯體溶解到有機溶劑中，在0～45℃，反應1～30小時，得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3的Diels-Alder反應環合物(化合物IV)混合物，反應液直接進行下一步純化；所述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-維生素D3(阿法骨化醇反式異構體，化合物III)混合物與Diels-Alder親雙烯體的物質的量的比例是：1:0.5～5；所述Diels-Alder親雙烯體是馬來酸酐、丁炔二酸二甲酯或4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮；所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚；所述5,6-反式-1α-OH-維生素D3的Diels-Alder反應環合物(化合物IV)的結構式為：

c.上述反應液減壓濃縮，直接進行柱層析分離純化，或者用甲酸甲酯重結晶，得到阿法骨化醇(化合物II)純品。