[發明專利]喹唑啉類衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201911367639.2
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111072640A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 趙冬梅;程卯生;郭靖;郝晨洲;朱明月;龐禹;殷文博;吳天嘯
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種喹唑啉類衍生物及其制備方法和應用。提供了如通式(I)的化合物及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和它們的制備方法。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅如權利要求和說明書所述。所述的化合物可在體內外水解酶作用下快速釋放出原型藥物，原型藥物具有蛋白激酶抑制活性，特別對于PAKs激酶家族各成員具有抑制作用，能夠用于制備PAK蛋白激酶抑制劑。

技術領域

本發明屬藥物合成領域，涉及喹唑啉類衍生物及其制備方法和應用，具體涉及一類(R)-(4-((1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)-(N-氨基甲酸酯哌嗪-1-基)-甲酮類衍生物，以及所述衍生物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其作為治療劑特別是作為PAK抑制劑的用途。

背景技術

腫瘤的治療已經成為一個世界性的難題，高效低毒的抗腫瘤藥物研發迫在眉睫。靶向抗腫瘤藥物憑借其特異性好、有效性強、毒副作用低等特點，在腫瘤治療中取得巨大成功。

蛋白激酶是人類基因編碼的蛋白中最大的家族，與腫瘤的發生、侵襲、轉移、血管生成及化療耐藥性密切相關。由于部分激酶僅在腫瘤細胞中高度表達，其抑制并不影響正常細胞的生物學功能，使得以蛋白激酶為靶點的抗腫瘤藥物具有高選擇性、低毒性的優點。所以，蛋白激酶已經成為抗腫瘤藥物研發的重要靶點。

2001年Bcr-Abl激酶抑制劑伊馬替尼被FDA批準用于治療慢性粒細胞白血病，成為第一個上市的蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥物。之后短短的十五年中，已有42個蛋白激酶抑制劑上市，僅2013年以來，FDA批準上市的用于腫瘤治療的小分子激酶抑制劑已有8個。具有抗腫瘤活性的蛋白激酶抑制劑的研究得到了生物制藥行業的高度重視。

PAKs(p21活化激酶)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于STE20家族。PAK4是II類PAKs的代表，可以影響下游多種與細胞周期、遷移、侵襲和凋亡相關的蛋白，從而引起腫瘤細胞分化異常、血管生成、增殖等。因此，PAK4成為潛在的腫瘤治療靶點。

PAKs包括六個家族成員(PAK1-PAK6)，根據其結構和活化方式的不同分為兩類：I類PAKs(PAK1,PAK2,PAK3)，II類PAKs(PAK4,PAK5,PAK6)。其中PAK4是II類PAKs中研究最為深入的。

PAK4(p21活化激酶4)激酶全長包括591個氨基酸殘基，主要分為三個結構域：p21結合域(P21-binding Domain,PBD)、自抑制域(Auto-inhibition Domain,AID)和激酶域(Kinase Domain,KD)或催化域(Catalytic Domain)，其中p21結合域和自抑制域位于激酶的N-端，激酶域位于激酶保守的C-端。I類PAKs和II類PAKs存在明顯的結構差異性，例如，II類PAK不含酸性氨基酸殘基的區域及PIX/Cool結合域；兩個亞家族激酶域同源性僅約50％，結構差異較大，而相同亞家族內同源性分別高達92-96％和79-86％，結構較為相似。

PAK為Rho家族鳥苷三磷酸酶(Rho-GTPases)Cdc42和Rac1下游的主要靶蛋白，通過參與細胞內的多條信號通路，調節控制多種生物學功能，如細胞骨架重組、細胞遷移運動、細胞凋亡、有絲分裂、細胞分化等。除了參與調節細胞正常的生理活動外，PAK與多種疾病特別是腫瘤的發生發展密切相關。在細胞內RAS-Cdc42/Rac1-PAK信號通路中，Cdc42/Rac1分別控制細胞絲狀偽足和片狀偽足的生成，PAK作為其下游的主要效應器，在細胞的惡性轉化和腫瘤細胞侵襲轉移過程中具有重要作用。