[發明專利]一種注射用重組人尿激酶原的凍干方法

在審

• 申請號: 201911364012.1
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN113116831A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 閆凱境;莫英;韓進;趙先鋒
• 申請（專利權）人: 天士力生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/49;A61K47/26;A61K47/42;A61K47/02;A61P7/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種注射用重組人尿激酶原的凍干方法，所述凍干方法，包括如下步驟：1)產品預凍和退火：將原輔料混合后分裝進西林瓶，然后裝入凍干箱內，進行產品預凍，預凍過程中板層設定溫度為?38??42℃，保持時間是50?70分鐘，制品溫度穩定后于?22??28℃退火；2)一次干燥：凍干箱體需要摻氣，摻氣控制為20±5Pa之間，板層溫度升至?20℃??10℃，并保持穩定，直到產品水線消失；3)二次干燥(解析干燥)：一次干燥結束后板層升溫至30?40℃，進入二次干燥，控制干燥溫度為35±5℃。

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑的制備方法，特別涉及一種注射用重組人尿酶原的凍干方法。

背景技術

尿激酶原(Prourokinase，簡稱pro-UK)是一類絲氨酸蛋白酶，可以激活體內的纖溶酶原轉變成有活性的纖溶酶，從而溶解血栓中的纖維蛋白，因此在溶血栓的治療方面有著廣泛的應用。

pro-UK中Lys158-Ile159間肽鍵容易被纖溶酶及其他一些酶類水解，生成尿激酶(urokinase,簡稱UK)。UK由A鏈和B鏈兩條肽鏈組成，靠鏈間二硫鍵連接。和UK相比，pro-UK和纖維蛋白的親和力較高，激活纖溶系統的部位常在血栓形成的部位，因而引起全身出血傾向的副作用要比尿激酶小，是一種更優越的纖溶酶原激活劑。pro-UK還具有使用劑量小、使用安全、溶栓效果好、再栓率低、無過敏反應等優點，是一種安全無毒的、理想的生物類溶栓制劑，具有廣闊的市場前景。

冷凍干燥(Lyophilization)全稱真空冷凍干燥，是指將被干燥含水物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種干燥方法。不合適的處方和凍干曲線會造成產品的多種問題，例如：產品成型差、表面硬化、塌陷或者噴瓶、中間凹陷、復溶性差、甚至影響產品的色澤。

CN1730098A(申請號為2004100580060，發明名稱為含活性尿激酶原的組合物、其凍干方法及凍干制劑)公開了一種含有活性尿激酶原的藥物組合物、凍干方法及凍干制劑。該組合物含有1.5-5.5mg/ml的尿激酶原，在具體實施例中，賦形劑為甘露醇，緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液(調節至濃度為10-20mmol/L)，保護劑為白蛋白。該組合物的冷凍干燥方法，包括如下步驟：1)將組合物放入預先降溫至-35℃～-45℃的凍干機，預凍2-4h；2)然后開始抽真空，升溫至-25℃～-35℃； 3)當容器內水分基本升華后進行第二次升溫，使其溫度上升至25℃～35℃，穩定后保持0.5～1.5h。該方法制備的產品容易出現萎縮分層的現象。

對上述制備方法進行改進發現：在產品凍干過程中，可以通過摻氣的方式控制凍干箱體的真空度變化，來提高產品升溫速度和產品水分的升華速度。因此提出了新的發明：

201810149830.9(注射用重組人尿激酶原的凍干方法，尚未公開)提供了一種注射用重組人尿激酶原制劑的冷凍干燥方法，是對CN1730098A專利方法的改進，配方與CN1730098A相同，均是尿激酶原、甘露醇、白蛋白和磷酸鹽緩沖液，具體凍干步驟如下：步驟1，產品預凍：將分裝好的產品進行預凍，設定板層溫度為-35～-45℃，預凍1-3h；步驟2，一次干燥：抽真空，待板層溫度升至 -30～-40℃后開始摻氣，保持溫度并控制箱體壓力在10±3Pa之間，直至產品水線消失；步驟3，二次干燥：一次干燥結束后板層逐步升溫至25～35℃進行二次干燥，至產品穩定并合格后結束凍干。

但是現有方法仍然存在如下缺點：1、已上市的注射用重組人尿激酶原 (Pro-UK)5mg制劑規格處方應用于臨床，一次用藥需要用10支，極為不便。 2、該制劑在凍干的過程中，共晶點較低，有5mg制劑凍形略微疏松，凍干粉仍然容易坍塌。因此，提出了本發明。

發明內容

本發明是在現有技術的基礎上做的改進發明。