[發明專利]ADORA1在制備PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 201911361623.0
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN110974969B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 劉洪;匡欣薇;陳翔
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61P35/00;G01N33/68;G01N33/574
• 代理公司: 長沙優企知識產權代理事務所(普通合伙) 43243
• 代理人: 劉佳芳

本發明提供了ADORA1在制備PD?L1/PD?1單抗腫瘤免疫治療藥物中的應用，具體為ADORA1可以作為生物標志物在PD?L1/PD?1單抗腫瘤免疫治療用藥前的應用，或者ADORA1作為靶位點檢測試劑在制備PD?L1/PD?1單抗腫瘤免疫治療藥物中的應用，以及ADORA1的抑制劑與PD?L1/PD?1單抗藥物聯用在制備腫瘤免疫治療輔助藥物中的應用。所述腫瘤為實體腫瘤，優選為黑素瘤或肺癌，進一步優選為黑素瘤或非小細胞肺癌。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫治療領域。

背景技術

近些年來，免疫檢查點阻斷(Immune checkpoint blockades,ICB)的相關療法被全球科 學家們廣泛研究，并為一些惡性腫瘤，如惡性黑素瘤(melanoma,MM)和非小細胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的治療帶來了巨大的臨床益處。其中，阻斷程序性細胞 死亡蛋白1(PD-1)與其配體(PD-L1)相互作用的中和抗體在多腫瘤的臨床應用，給腫瘤免 疫治療帶來了突破性進展。但隨著研究的深入，研究者們發現其仍有明顯不足，僅有不到 40％的腫瘤患者對PD-L1/PD-1阻斷療法有應答，或在治療過程中存在存在初次或二次耐 藥。然而，這些現象的潛在發生機制尚不明確。最近的研究表明，腫瘤PD-L1表達水平 可作為評估抗PD-L1/PD-1治療臨床應答的一個重要因素，也是常見的生物標志物。因此， 了解腫瘤PD-L1調控的分子機制是至關重要的，這對于提高PD-L1/PD-1抗腫瘤的治療效 果及臨床預后具有重要意義。

腺苷是一種單核苷類物質，可在腫瘤微環境中積累，對腫瘤的進展起到促進作用。胞 外腺苷作為配體可與腺苷受體結合，從而激活下游級聯信號反應影響腫瘤免疫穩態。例如， 腺苷A2A受體(ADORA2A)被認為是一種通過調控調節性T細胞的功能來促進腫瘤免疫逃避的新型免疫檢查點。腺苷A2B受體(ADORA2B)通過與骨髓衍生抑制類免疫細胞的結合 促進腫瘤生長。此外，腺苷A1受體(adenosine A1 receptor,ADORA1)也曾被報道在結直腸 腺癌、人白血病Jurkat細胞、乳腺癌、腎癌中有促腫瘤生長的作用，但其在腫瘤免疫中的 作用尚不清楚。

cAMP依賴性轉錄因子(cAMP-dependent transcription factor 3，ATF3)是 ATF/cAMP-responsive element-binding protein(CREB)家族成員，其表達受到DNA損傷、 細胞損傷、氧化應激等多種細胞應激的快速誘導。最近的研究表明，ATF3通過誘導腫瘤 細胞凋亡來抑制腫瘤細胞的增殖。在固有免疫中，ATF3在LPS-處理小鼠中作為免疫調節 劑與NF-κB和促炎細胞因子IL-6，IL-12b,toll樣受體-4(TLR-4)有著交互作用,但它在免疫 反應中的具體作用機制仍不清楚。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫檢測或者免疫 治療輔助藥物的新研發方向，開發新的聯合用藥的模式。

本發明的技術方案有以下幾種：

本發明的技術方案一：

ADORA1作為生物標志物在PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫治療用藥前的應用。

ADORA1作為靶位點檢測試劑在制備PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫治療藥物中的應用。

ADORA1的抑制劑與PD-L1/PD-1單抗藥物聯用在制備腫瘤免疫輔助治療藥物中的應用。

本發明的技術方案二：

DPCPX抑制劑在制備PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫輔助治療藥物中的應用。

所述DPCPX抑制劑靶向抑制腺苷受體ADORA1制備PD-L1/PD-1單抗腫瘤免疫治療藥物。