[發明專利]一種氯雷他定雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201911358515.8
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN110845475A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 何冬梅;李方林;莊詩濱;彭錦安
• 申請（專利權）人: 深圳市祥根生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 高福勇

本發明提供了一種氯雷他定雜質的制備方法，其包括：將甲基氯雷他定溶解在溶劑中，加入酸和催化劑，在氫氣氛圍中升溫反應，然后降溫、過濾、濃縮、純化，得到式Ⅱ所示的氯雷他定雜質，本發明的技術方案原料廉價易得，操作和后處理簡單，反應條件溫和，工藝穩定，收率高，重現性好。本發明的技術方案彌補了國內無其制備方法的空白，也能降低醫藥企業開發此藥品的成本，其具有非常好的產業化應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種氯雷他定雜質的制備方法。

背景技術

氯雷他定(Loratadine，式Ⅰ)化學名稱為4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，是由美國Schering-Plough公司研發，于1988年在比利時首次上市，商品名為Clarityne(開瑞坦)，用于過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹及其他變態反應的治療，是第2代H₁受體阻斷藥，具有長效、無中樞抑制作用或抗膽堿作用的特點。

藥物在臨床使用過程中的不良反應，不僅與原料藥的藥理活性有關，而且與藥品中的雜質有關。氯雷他定雜質(式Ⅱ)是氯雷他定生成過程可能產生的工藝雜質之一，其化學名為6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]庚環[1,2-b]吡啶。

文獻(J.Med.Chem.1991,34,457-461)報道了一種式Ⅱ化合物的合成方法，合成路線如下：

該路線以3-甲基-2-吡啶甲酰叔丁胺為原料，經過親核取代，脫水，再親核加成、水解，最后脫水共五個步驟，完成式Ⅱ化合物的合成。該路線采用了劇毒化合物三氯氧磷作為合成的試劑，且第一步和第三步需要無水反應，存在步驟繁瑣、條件苛刻，收率較低等缺點，不適合產業化生產。

藥品雜質研究是藥物質量研究的一項重要內容，雜質研究及控制是藥品質量保證、藥物安全性的關鍵要素之一。氯雷他定雜質(式Ⅱ)作為氯雷他定重要的雜質之一，對其進行深入研究對開發氯雷他定此產品具有重大意義，且對氯雷他定雜質(式Ⅱ)的合成研究，將彌補國內無其制備方法的空白，為醫藥企業開發此品種提供一種便利。

發明內容

針對以上技術問題，本發明公開了一種氯雷他定雜質的制備方法，采用一步還原法實現由甲基氯雷他定脫氯得到氯雷他定雜質，其原料廉價易得，操作和后處理簡單，反應條件溫和，工藝穩定，收率高，重現性好。

對此，本發明采用的技術方案為：

一種氯雷他定雜質的制備方法，其包括：

將甲基氯雷他定溶解在溶劑中，加入酸和催化劑，在氫氣氛圍中升溫反應，然后降溫、過濾、濃縮、純化，得到式Ⅱ所示的氯雷他定雜質。

作為本發明的進一步改進，所述酸加入的物質的量與甲基氯雷他定物質的量之比為1～3:1。

作為本發明的進一步改進，所述酸包括甲酸、乙酸、丁二酸、氫溴酸和鹽酸中的任意一種。

作為本發明的進一步改進，所述催化劑加入的物質的量與甲基氯雷他定物質的量之比為0.05～0.20:1。

作為本發明的進一步改進，所述催化劑包括鈀碳和氫氧化鈀碳中的任意一種。

作為本發明的進一步改進，所述溶劑的加入體積與甲基氯雷他定的質量之比為V：M＝5～20:1。

作為本發明的進一步改進，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的任意一種。

作為本發明的進一步改進，所述反應的溫度為40～70℃。