[發明專利]一種制備造影劑的方法

在審

• 申請號: 201911353799.1
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN111375070A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 朱超;王洋;呂中星;梁蕊蕊
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10;A61K49/08;C07C213/08;C07D257/02;C07C215/10
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本發明提供一種制備造影劑的方法。具體而言，該方法采用低溫噴霧干燥的方式制備造影劑，該方法具有干燥速率快，操作簡單，可控性好等優點，同時能實現對造影劑的連續生產，適用于工業化大生產。

技術領域

本發明涉及一種用于造影試劑的制備方法。

背景技術

核磁共振成像是有效、無創傷性技術，用于體內組織的二維或三維解剖影像。許多基于鑭系元素，特別是具有釓的螯合物已被廣泛應用作為核磁共振成像造影劑。例如釓特酸葡甲胺(DOTA-Gd，1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸釓葡甲胺)、釓布醇(HPDO₃A)，以及直鏈螯合物DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)和DTPA-BMA(釓雙胺)

目前，現有文獻報道已公開多條釓特酸葡甲胺的制備方法：

Wangler等人(BioorganicMedicinal Chemistry,16,2606-2616,2008)報道了以輪環藤寧和氯乙酸乙酯為原料，經N-親核取代，酯水解，酸化，與釓配合后，再與葡甲胺反應生成釓特酸葡胺。該反應過程中會產生大量氯化鈉通過有機相萃取法除去，除鹽效果差，且后續殘留溶劑也將影響工藝的可行性，

US5428156A從輪環滕寧出發，通過Mannich反應生成中間體6，在LiOH催化下水解得到1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(又稱為DOTA)，再與氧化釓絡合，最后與葡甲胺反應生成釓特酸葡甲胺。該路線中氰化鉀為劇毒品，不適合工業化生產，

US4963344則公開以輪環藤寧為原料，經氯乙酸發生N-親核取代，酸化，再與葡甲胺、Gd₂O₃絡合，“一鍋法”制備釓特酸葡胺的方法。整個工藝過程中無除鹽步驟，加重后續成品工藝中除鹽的難度和工作量，

CN108658882A公開用水精制獲得高純度DOTA，并進一步利用該中間體制備釓特酸葡甲胺的工藝。該工藝簡化了DOTA生產工藝，提高其工業產能，但是對成品釓特酸葡甲胺的獲得采用常規濃縮或冷凍干燥的方式。

常規的濃縮除水過程耗能耗時，同時具有鑭系元素的螯合物處于一種化學平衡狀態，如處理過程過于激烈會導致不希望的鑭系元素的游離，還會導致潛在的降解產物；同時，濃縮所得鑭系元素的螯合物多為塊狀固體，不利于后續樣品質量控制和液體制劑的配制。更重要的是，鑭系元素的螯合物本身具有極強吸水性，極易吸潮，濃縮所得螯合物樣品的水分含量極高。另一方面，冷凍干燥首先對設備要求比較、不易操作，且冷凍干燥的耗能較高，產能低，不能滿足市場供給的需求。

另一方面，譬如CN101977633A描述了通過添加額外游離釓或大環螯合物，如1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸獲得含0.002～0.4％濃度的游離大環螯合物和游離釓含量為零的液體藥物配制品粗品，隨后利用離子樹脂或納濾膜除鹽，灌裝得最終液體配制品。該類工藝不涉及釓特酸葡甲胺固體的制備。作為用于診斷的可注射產品需要極其精確檢測游離釓和游離大環配體的含量，通過添加非計量的游離釓或大環螯合物不能有效既定目標，無法以工業規模再現目標范圍內(含過量游離的大環螯合物)的最終藥物溶液。其原因有：

1)工業規模中生產操作講究以標準化操作流程呈現，“檢測-調節-檢測”必然導致工業規模生產中樣品稱重的不確定性；

2)整個操作環境開放式的，螯合物本身易于從空氣中吸收分，導致最終液體藥物制品濃度含量不可控；

3)不符合質量源于設計(QbD)指導原則，“檢測-調節-檢測”難以對每批產品進行質量追蹤。