[發明專利]α-酮戊二酸在制備藥物中的用途

在審

• 申請號: 201911353216.5
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN113018288A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 崔磊;李帥軍
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61K31/194
• 分類號: A61K31/194;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/04;A61P19/08;A61P17/14
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 王華英

本發明涉及生物技術領域，特別涉及α?酮戊二酸在制備藥物中的用途，所述藥物用于：1)治療骨關節炎及相關疾病；和/或，2)抑制軟骨細胞的分解表型；和/或，3)促進軟骨細胞的合成表型；和/或，4)促進皮膚毛囊再生。根據本發明提供的藥物組合物能保護軟骨組織，阻止骨關節炎進展，對于骨關節炎的臨床治療有極大的潛在應用價值。此外，本發明提供的藥物可以促進皮膚毛囊顯著增加，對于脫發的治療和改善也具有極大的潛在應用價值。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，特別是涉及一種α-酮戊二酸在制備藥物中的用途。

背景技術

骨關節炎(osteoarthritis osteoarthritis osteoarthritis osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性關節疾病。骨關節炎患病率高，列全球致殘疾病第六位。預計到2020年，會升至致殘疾病第四位。發病多見于中老年人，女性多于男性。多發于負重大的膝關節、踝關節、脊柱及頻繁活動的手指關節等部位。骨關節炎主要病理改變是關節軟骨的退行性變，臨床癥狀通常包括關節疼痛、壓痛、僵硬和功能受限骨關節炎，并伴有滑膜炎和繼發性骨贅形成。骨關節炎導致關節軟骨破壞，以及軟骨下骨硬化。這些病理改變和病人關節的疼痛癥狀密切相關，并造成關節活動障礙和關節畸形，嚴重影響了患者的生活質量，引起或加劇其他的合并癥，降低了預期壽命。該病發展到晚期，關節軟骨大面積剝脫，軟骨下骨直接受力，導致關節功能喪失并最終致殘。骨關節炎的發病原因尚不完全清楚，它的發生發展是一種長期、慢性、漸進的病理過程，年齡、肥胖、機械損傷和遺傳是主要的危險因素9-11。每年有2億多人因為骨關節炎的相關癥狀而求醫。隨著老年人口迅速增多，骨關節炎對社會經濟的影響將更為顯著。

目前臨床上大多數的治療方法如藥物止痛、物理治療和關節腔注射等只能緩解疾病的癥狀，并不能阻止關節軟骨破壞和繼發骨贅的形成與發展。關節軟骨由軟骨細胞和軟骨基質組成。軟骨細胞是關節軟骨組織中存在的唯一的細胞，在發揮維持、重塑和修復軟骨這一無血管組織的功能方面發揮重要作用。軟骨細胞針對不同種類，強度的生物力學刺激(剪切力，應力和壓力)信號進行整合并作出反應，通過合成與分解因子的分泌，重塑細胞外基質以適應力學刺激。在這一過程中，軟骨細胞通過合成(II型膠原和蛋白聚糖的生成)與分解過程(產生降解基質成分的各種酶)的平衡，實現軟骨組織基質的動態平衡。總而言之，軟骨組織中合成和分解過程的失衡導致了骨關節炎的發生。

α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，簡稱α-KG)是三羧酸循環中的作用中間產物，也是合成多種氨基酸、蛋白質，例如谷氨酰胺(Glutamine，Gln)下游代謝產物。研究表明，Gln來源的a-酮戊二酸通過組蛋白去甲基化酶JMJD3調節巨噬細胞向M2表型分化，抑制巨噬細胞向M1表型分化，同時，α-KG抑制了p-IKKα/β的形成，抑制誘導炎癥因子的表達。

目前，尚無α-KG在治療關節炎中的報道，因此，提供一種包含α-KG的藥物，對于骨關節炎的臨床治療有極大的潛在應用價值。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的之一在于提供一種α-KG在制備藥物中的用途，所述藥物用于：1)治療骨關節炎及相關疾病；和/或，2)抑制軟骨細胞的分解表型；和/或，3)促進軟骨細胞的合成表型；和/或，4)促進皮膚毛囊再生，用于解決現有技術過程中的問題。

本發明的另一目的在于提供一種藥物組合物。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種α-KG在制備藥物中的用途，所述藥物用于：1)治療骨關節炎及相關疾病；和/或，2)抑制軟骨細胞的分解表型；和/或，3)促進軟骨細胞的合成表型；4)促進皮膚毛囊再生。

可選地，所述α-KG用于抑制骨細胞的NF-κB信號通路的激活和/或傳導。

可選地，在白介素-1β(IL-1β)刺激的環境下，所述α-KG調控所述軟骨細胞的分解表型和/或合成表型。

可選地，所述IL-1β刺激所述軟骨細胞。