[發(fā)明專利]一類含氮雜環(huán)衍生物及其制法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911351341.2
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN113024508A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王潤玲;吳景衛(wèi);馬英
• 申請（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D405/14;C07D409/14;A61K31/497;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
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本發(fā)明涉及一類含氮雜環(huán)類衍生物，它們具有如下結(jié)構(gòu)：其中A、X、Y、Z、R₁、R_2a、R_2b、R_3a、R_3b、R_4a、R_4b和m的定義同說明書的定義。該類化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶SHP?2有較好的抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明公開了其制法和用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類含氮雜環(huán)衍生物及其制備方法，以及它們在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

隨著人類平均壽命的延長，惡性腫瘤對人類的威脅日益突出。世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)最新報(bào)告顯示，全世界罹患惡性腫瘤的人數(shù)在迅速增長，僅2018年一年就新增1810萬病例，死亡人數(shù)高達(dá)960萬。一般人們所說的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。癌癥具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特征，其發(fā)生是一個多因子、多步驟的復(fù)雜過程。診斷和治療已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。腫瘤手術(shù)、放療、化療是治療癌癥的主要策略。SHP2與多種癌癥相關(guān)，比如乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌等。包括SHP2在內(nèi)的信號通路已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，和多種疾病有關(guān)。PTPN11基因的突變會導(dǎo)致努南綜合征、LEOPARD綜合征和兒童期白血病。SHP2也與一些癌癥相關(guān)的細(xì)胞進(jìn)程有聯(lián)系，例如癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡、DNA損傷、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和抗藥性。基于SHP2的結(jié)構(gòu)和功能，科學(xué)家研究了癌癥中的特異性機(jī)制。SHP2在許多方面都得以體現(xiàn)，因此，SHP2是一個有效的癌癥治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)活動與SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突變密切相關(guān)。(參見：A，Hellberg C，F(xiàn) D.Protein-tyrosinephosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307；Zhang，Jie，F(xiàn)eiZhang，and Ruifang Niu.″Functions of Shp2 in cancer.″Journal of cellular andmolecular medicine 19.9(2015)：2075-2083.)

SHP2，是一種由PTPN11基因編碼的酪氨酸磷酸酶。SHP2在脊椎動物細(xì)胞中廣泛表達(dá)。SHP2包含一個PTP催化域和兩個SH2域。兩個SH2域在SHP2的氮端，磷酸酶域在SHP2的碳端。SHP-2廣泛表達(dá)于各組織、細(xì)胞的胞漿蛋白，不僅在受體或胞漿酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號途徑中起促進(jìn)作用，還具有磷酸酶非依賴性接頭蛋白功能，是第一個被定義為癌基因的酪氨酸磷酸酶。PTPN11磷酸酶的活性體現(xiàn)在胞內(nèi)信號活性的調(diào)節(jié)。試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)也表明SHP2促進(jìn)多種類型癌癥中的腫瘤進(jìn)展。

雖然SHP-2作為癌癥治療靶點(diǎn)已被廣泛報(bào)道，但是目前并沒有SHP-2抑制劑小分子藥物上市。而且報(bào)道的SHP-2抑制劑多帶有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，參見：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理?xiàng)l件下以負(fù)離子形式存在的極性基團(tuán)，導(dǎo)致膜通透性差，最終出現(xiàn)生物利用度差的現(xiàn)象。考慮到現(xiàn)有抑制劑的缺點(diǎn)，我們利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的先進(jìn)手段，如骨架躍遷、分子對接、分子動力學(xué)模擬、藥效團(tuán)、吸收/分布/代謝/排泄/毒性預(yù)測(ADMET預(yù)測)等手段，設(shè)計(jì)、合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎、成藥性好的含氮雜環(huán)衍生物，并且測定了對SHP-2的抑制活性。本發(fā)明中的化合物滿足了對SHP2小分子抑制劑的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供了通式I表示的含氮雜環(huán)類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥分子。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。