[發明專利]制備RET抑制劑Selpercatinib的方法

有效

• 申請號: 201911348328.1
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111004257B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 許勇;余艷平;陳龍;范昭澤
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 孟歡

本發明涉及一種制備RET抑制劑Selpercatinib的方法。本發明所述的制備方法，其鹵化反應條件更溫和，反應操作步驟及后處理更簡便，反應步驟少，大幅度提高了反應的總產率，產物純度達到99.0％以上。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種制備RET抑制劑Selpercatinib的方法。

背景技術

RET是一個原癌基因(轉染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受體酪氨酸激酶是在包括非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)等多種癌癥中出現的致癌基因，其異常激活是導致多種實體腫瘤生長和增殖的關鍵驅動因子，現已發現多種疾病的發生與RET基因突變有密切關系，如NSCLC、MTC、多發性內分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨結腸、肺腺癌等。

RET基因變異包括基因融合和激活性點突變，它們可以導致RET信號通路過度激活，細胞生長不受控制。RET基因融合出現在2％的非小細胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲狀腺癌和少數其它癌癥類型中。而激活性RET點突變出現在60％的髓樣甲狀腺癌(MTC)患者中。攜帶RET基因變異的癌癥主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進它們的增殖和生長，因此這些癌癥對RET抑制劑非常敏感。

目前還沒有選擇性、特異性的針對RET的藥物和療法獲得FDA等監管機構批準，目前為止全球尚無上市選擇性RET抑制劑。選擇性RET抑制劑藥物目前在研共17個，其中處于2期臨床2個、1期臨床3個、Discovery階段6個、無進展報道6個。與腫瘤適應癥相關的選擇性的Ret抑制劑藥物進入臨床的共3個，其中處于2期臨床1個(selpercatinib/LOXO-292)、1期臨床2個(pralsetinib/BLU-667、BOS-172738)。另外2個藥物BOS-589(臨床2期)、GSK-3179106(臨床1期)，其都是用于腸道方面的疾病如腸易激綜合征、胃腸道疼痛、炎癥性腸病。

Selpercatinib是禮來公司收購LOXO Oncology公司時獲得的高度特異性，強力口服RET抑制劑。它不但可以抑制天然RET信號通路，也可以抑制可能出現的獲得性抗性機制。它已經獲得FDA授予的突破性療法認定，治療攜帶RET基因融合的NSCLC患者和攜帶RET激活性突變的MTC患者，以及攜帶RET基因融合的晚期甲狀腺癌患者。從目前的臨床試驗來看，其治療效果非常好，更加精準，同時生化指標緩解率取得很好的結果。另外不僅是對RET基因突變患者有效，對RET基因融合的患者也有療效。最后特別值得我們關注的就是副作用非常低。高選擇性RET基因突變抑制劑Selpercatinib的結構式如式I所示化合物：

目前制備RET抑制劑Selpercatinib的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種制備RET抑制劑Selpercatinib的方法，本方法合成步驟少，反應條件溫和，每步反應產率高，操作簡便，反應產物的總收率高，所得產物純度高。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種制備式I所示化合物RET抑制劑Selpercatinib的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與式2所示化合物接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物與式4所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物，