[發明專利]PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體在制備腫瘤免疫藥物中的應用

有效

• 申請號: 201911347870.5
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN110917347B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 侯永忠;許慧慧;茍倩;史娟娟
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K45/06;A61P35/00;A61K31/381;A61K31/44
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本發明涉及腫瘤免疫治療領域，具體涉及PPARδ拮抗劑聯合PD?1抗體在制備腫瘤免疫藥物中的應用。本發明提供了一種PPARδ拮抗劑聯合抗體藥物PD?1在腫瘤免疫治療藥物中的新用途。本發明通過大量實驗證實PPARδ拮抗劑能夠顯著降低PD?L1蛋白水平及抑制PD?L1的基因表達，進而聯合應用PD?1抗體藥物時可以增加PD?1抗體的腫瘤免疫治療效果，更好地抑制腫瘤生長。與單一PD?1抗體治療相比，本發明中公開的PPARδ拮抗劑聯合PD?1抗體能顯著抑制小鼠中腫瘤的生長水平，明顯高于單純使用常用的抗體藥物。在腫瘤免疫治療效果方面具有顯著的作用。

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療領域，具體涉及一種PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體在制備腫瘤免疫藥物中的應用。

背景技術

癌癥發生主要與基因突變及人體免疫力下降而失去對腫瘤細胞的監控有關。因此，如何提高機體免疫力才能有效抑制癌癥發生顯得尤為重要，美國FDA批準的作用于免疫檢查點（immune?checkpoint）的抗體藥物PD-1能有效治療25種類型以上的癌癥。PD-1（Programmed?death-1）抗體/PD-L1抗體屬于免疫檢查點阻斷藥物。PD-1是表達在T細胞表面的另一種重要的免疫印制跨膜蛋白，為CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。PD-1有兩個配體，PD-L1和PD-L2，PD-L1比PD-L2表達更為廣譜，在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。盡管針對PD-1的抗體阻斷治療具有顯著性的臨床療效，但癌癥病人對該抗體藥物的響應率卻低于40%。

PPARδ作為過氧化酶體增殖物激活受體（Peroxisome-Proliferator-ActivatedReceptors，PPARs）家族的成員之一，在調節炎癥、腫瘤、代謝方面發揮重要的作用。PPARδ在大多數組織中表達，在上皮細胞中表達水平尤其高，特別是皮膚和腸的細胞。然而，PPARδ拮抗劑是否可以增強PD-1抗體腫瘤免疫治療，目前依然未見報道。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體在制備腫瘤免疫治療藥物中的應用。本發明通過研究發現PPARδ拮抗劑對PD-L1基因的表達具有顯著地抑制作用，PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體可以明顯地抑制腫瘤細胞生長，增強PD-1抗體在腫瘤免疫治療中的應用。

本發明提供了PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體在制備腫瘤治療藥物中的應用，與單一PD-1抗體藥物相比，PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體能顯著抑制腫瘤生長。

進一步地，所述的PPARδ拮抗劑是GSK0660或GSK3787。

本發明還提供了一種治療腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物中包含有效劑量的PPARδ拮抗劑和PD-1抗體藥物。PPARδ拮抗劑在腫瘤免疫治療的應用中，所述的PPARδ拮抗劑是GSK0660或GSK3787。

所述的抗體藥物是抗人PD-1單克隆抗體。

與現有技術相比較，本發明的有益效果是：

本發明提供了一種PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體藥物在腫瘤免疫治療藥物中的新用途。本發明通過大量實驗證實PPARδ拮抗劑能夠顯著降低PD-L1蛋白水平及抑制PD-L1的基因表達，進而聯合應用PD-1抗體藥物時可以增加PD-1抗體的腫瘤免疫治療效果，更好地抑制腫瘤生長。與單一PD-1抗體治療相比，本發明中公開的PPARδ拮抗劑聯合PD-1抗體能顯著抑制小鼠中腫瘤的生長水平，明顯高于單純使用常用的抗體藥物。在腫瘤免疫治療效果方面具有顯著的作用。

附圖說明

圖1是PPARδ拮抗劑對PD-L1蛋白的Western?blot分析結果；圖中，（A）是SW480細胞，（B）是HCT-116細胞，（C）是CT-26細胞；

圖2是PPARδ拮抗劑對PD-L1蛋白的流式細胞術結果分析結果；