[發(fā)明專利]一種siRNA經(jīng)皮遞送組合物及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911347585.3
• 申請(qǐng)日: 2019-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN110882219B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳銘;梁雪嬌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/02;A61K31/7088;A61P43/00;A61K8/60;A61K8/25;A61K8/14;A61Q19/00
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;秦彥蘇

本發(fā)明公開了一種siRNA經(jīng)皮遞送組合物及其用途。本發(fā)明將蜂海綿骨針與普通柔性脂質(zhì)體、陽離子柔性脂質(zhì)體結(jié)合使用，能夠增強(qiáng)siRNA在體外的皮膚滲透性。蜂海綿骨針與陽離子柔性脂質(zhì)體聯(lián)合使用顯示出對(duì)siRNA最好的經(jīng)皮促滲效果，有望成為RNAi治療一種很有前途的遞送系統(tǒng)，為局部遞送siRNA應(yīng)用于皮膚病的治療開辟新的機(jī)會(huì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種siRNA經(jīng)皮遞送組合物及其用途。

背景技術(shù)

RNA干擾(RNA interference，RNAi)是由小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)引發(fā)的特定基因沉默機(jī)制，即利用具有21至23個(gè)核苷酸的短雙鏈RNA以高度序列特異性的方式抑制基因表達(dá)。RNAi療法已被證明可以治療由異常的基因表達(dá)引起的皮膚疾病，包括脫發(fā)，牛皮癬，過敏性皮膚病，皮膚癌，先天性肺炎和色素沉著等等。對(duì)這些皮膚病區(qū)域中的特定基因抑制，RNAi治療的局部應(yīng)用可以避免全身給藥涉及的首過代謝和副作用，同時(shí)局部給藥可以直接在皮膚病變部位發(fā)揮作用，提高患者的依從性，等等。

由于siRNA是親水性的且?guī)ж?fù)電荷的生物大分子(～13kDa)，因此其向活體皮膚細(xì)胞的局部遞送主要存在兩個(gè)障礙。遞送第一個(gè)障礙是皮膚的最外層角質(zhì)層(SC)，主要是由于角質(zhì)層是“磚和水泥”構(gòu)造和親脂性。為了克服這種皮膚障礙，已經(jīng)開發(fā)和利用了各種滲透增強(qiáng)策略和技術(shù)，例如微針，化學(xué)滲透增強(qiáng)劑和納米載體系統(tǒng)等。之前的研究，我們已經(jīng)證明蜂海綿骨針(SHS)作為新型硅微針，單獨(dú)或與柔性脂質(zhì)體結(jié)合使用可用來改善親水性大分子的經(jīng)皮吸收。SHS可以穿透皮膚角質(zhì)層，在角質(zhì)層上產(chǎn)生大量持久的微通道(持續(xù)時(shí)間可達(dá)72h)，在1.77cm²施加10mg SHS，可在每mm²上產(chǎn)生約850個(gè)微孔。siRNA局部遞送的第二個(gè)障礙皮膚細(xì)胞膜。采用了許多方法來克服這一挑戰(zhàn)，促進(jìn)siRNA的內(nèi)在化，例如電穿孔，脂質(zhì)復(fù)合物和熱休克等。為了使裸露的siRNA局部應(yīng)用后保持其穩(wěn)定，將siRNA封裝到納米載體中，是一種最大程度保護(hù)siRNA免受降解的策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了一種siRNA經(jīng)皮遞送組合物及其用途。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是：

一種siRNA經(jīng)皮遞送組合物，包括海綿骨針、柔性脂質(zhì)體和所述siRNA。

一實(shí)施例中：所述柔性脂質(zhì)體與所述siRNA為柔性脂質(zhì)體攜載siRNA形式，或?yàn)槿嵝灾|(zhì)體與siRNA的混合形式即非攜載形式，優(yōu)選柔性脂質(zhì)體攜載siRNA形式。

一實(shí)施例中：所述海綿骨針為蜂海綿骨針，來源于蜂海綿Haliclona sp.。海綿骨針的純度最好不低于90％。

一實(shí)施例中：所述海綿骨針為海綿骨針溶液的形式，該海綿骨針溶液為緩沖液、去離子水、雙蒸水或生理鹽水配制而成，其中海綿骨針的質(zhì)量濃度為0.01～100％。

一實(shí)施例中：所述柔性脂質(zhì)體包括普通柔性脂質(zhì)體與陽離子柔性脂質(zhì)體。

本發(fā)明所述的柔性脂質(zhì)體是在普通脂質(zhì)體的制備過程中加入表面活性物質(zhì)(例如膽酸鈉、去氧膽酸鈉、吐溫、司盤、聚氧乙烯油醚等)制備得到，具有高度的變形能力。柔性脂質(zhì)體按照所帶的電荷可以分為陽離子柔性脂質(zhì)體、陰離子柔性脂質(zhì)體和中性柔性脂質(zhì)體。

本發(fā)明所述的陽離子柔性脂質(zhì)體即為帶正電荷的柔性脂質(zhì)體。本發(fā)明所述的陽離子柔性脂質(zhì)體可以通過帶陽離子的磷脂((2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)、2,3-二油酰氧丙基-1-溴化三甲胺(DOTMA)、二甲基雙十八烷基溴化銨(DDAB)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等中的至少一種)與表面活性劑制備得到。