[發明專利]一種可注射葡萄糖響應自愈水凝膠、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 201911346259.0
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111138687A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 蔡挺;劉波;彭亞運
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L71/02;C08L29/04;C08G65/337;A61K38/28;A61K9/06;A61K47/24;A61K47/32;A61P3/10
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種可注射葡萄糖響應自愈水凝膠、其制備方法及應用，屬于生物醫藥材料技術領域。本發明提供份可注射葡萄糖響應自愈水凝膠，它包含活性成分苯硼酸基修飾聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修飾聚合物的化學結構式如下。本發明通過苯硼酸酯動態鍵構筑水凝膠，該水凝膠在具有葡萄糖響應的同時動態凝膠還具有修復性和可注射性，可通過注射的方式植入到病灶部位，避免了手術植入的痛苦和繁瑣。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域。更具體地，涉及一種可注射葡萄糖響應自愈水凝膠、其制備方法及其作為裝載藥物材料的應用。

背景技術

最新的研究顯示，全世界約有4億人患有糖尿病。糖尿病是一種代謝性疾病，其特點是身體無法維持正常的血糖水平。大多數糖尿病患者的常用治療方法是每日皮下注射胰島素。每日注射胰島素雖能降低患者的血糖水平，然而頻繁的皮下注射給患者帶來了巨大的痛苦。例如，注射時帶來的疼痛，注射后短時間內的低血糖效應，嚴重時可能引起暈厥，休克等。

為了避免頻繁注射以及血糖水平不穩所致的糖尿病并發癥的發生，構建一種葡萄糖響應型釋放胰島素體系變得尤為重要。研究發現，高分子智能水凝膠在很大程度上可以滿足上述的需求。目前，文獻中報道較多的葡萄糖響應性水凝膠主要有三種響應機制:葡萄糖氧化酶體系，凝集素體系以及苯硼酸體系。其中，以苯硼酸(PBA)為基礎的聚合物水凝膠因優異的智能響應性被廣泛研究，用于取代頻繁的胰島素注射。但在一些已有的研究報道中，所采用的高分子材料大多為聚丙烯酰胺類和聚丙烯酸(酯)類，這些高分子材料一般難以降解，生物相容性差。中國專利(申請號CN201910497136.0)利用巰基/硼酸基修飾γ-聚谷氨酸與多糖溶液制備葡萄糖敏感水凝膠。但該水凝膠的成膠需要放置過夜，時間較長，且凝膠的網格密度不可調控，藥物有正常血糖條件下泄露的風險。

在過去的十年中，水凝膠的研究趨勢轉向了原位成型水凝膠，原位可注射水凝膠是在注射前為可流動的前軀體溶液，通過注射器注射后，可在注射部位原位凝膠的一種新型水凝膠。該類水凝膠的應用可以僅僅通過注射的方式進行，無需外科手術植入，避免了手術創傷及并發炎癥。因此，相比需要通過手術植入的傳統的水凝膠，可注射水凝膠在生物醫藥、組織工程等領域具有明顯的優越性。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種可注射葡萄糖響應自愈水凝膠，以具有無刺激、無毒、在體內生物相容性好的4-臂-聚乙二醇-氨基和聚乙烯醇作為制備水凝膠的高分子材料，利用4-羧基-3-氟苯硼酸修飾4-臂-聚乙二醇-氨基，苯硼酸與聚乙烯醇反應生成苯硼酸酯。其中，苯硼酸酯動態鍵賦予了水凝膠葡萄糖響應性、可注射性和自修復性。

本發明的另一目的是提供上述可注射葡萄糖響應自愈水凝膠的制備方法。

本發明的第三個目的是提供4-羧基-3-氟苯硼酸修飾4-臂-聚乙二醇-氨基形成的苯硼酸基修飾聚合物及其制備方法。

本發明的第四個目的是提供一種胰島素載藥水凝膠，利用苯硼酸來感應外界環境中葡萄糖濃度的變化，引起苯硼酸酯的可逆反應，使水凝膠的交聯網絡結構發生改變并釋放出胰島素。

本發明的第五個目的是上述可注射葡萄糖響應自愈水凝膠在制備胰島素載藥水凝膠中的用途。

本發明的技術方案如下：

一種可注射葡萄糖響應自愈水凝膠，它包含活性成分硼酸基修飾聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修飾聚合物的化學結構式如下：

其中，n為聚合度，4500≤n≤5500。