[發明專利]表鬼臼毒素衍生物及制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201911343627.6
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN113024573B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 肖旭華;李淼
• 申請（專利權）人: 江蘇百奧信康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/381;A61K31/365;A61K31/4178;A61K31/443;A61K31/405;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 李陽

本發明公開了一種表鬼臼毒素衍生物，具有通式I所示結構：其中，R為取代或未取代的C4～C15芳基、取代或者非取代的C2～C15雜芳基、取代或未取代的C6～C15稠芳基、取代或未取代的C4～C?15稠雜芳基。本發明的試驗證明，本發明公開的表鬼臼毒素衍生物具有良好的腫瘤抑制活性，可以作為抗腫瘤藥物使用，對白血病、肝癌、肺癌等疾病有效。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種表鬼臼毒素衍生物及制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

鬼臼脂素是從美洲鬼臼和喜瑪拉雅鬼臼中分離得到的天然抗腫瘤活性成分，但由于嚴重的毒副作用限制了其在臨床上的應用。經結構改造后已有依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)等鬼臼毒素類藥物成功上市。依托泊苷(VP-16)作為第一個上市的半合成鬼臼毒素衍生物，主要用于治療小細胞肺癌，對急性白血病、惡性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌等也有效。

近年來發現的系列新化學結構修飾的鬼臼毒素類化合物除了對小細胞癌具有明顯作用外，還對體外非小細胞肺癌細胞株也表現出良好的活性。目前，鬼臼毒素類衍生物其抗腫瘤作用機理主要有：(1)抑制細胞微管聚合，阻止細胞有絲分裂，使其停滯在中期。(2)抑制拓撲異構酶II(Topo-II)活性，形成穩定的DNA-Topo II-藥物分子復合物，造成DNA斷裂，引起細胞死亡。(3)抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤等各類核苷的攝取，進而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質的合成。其中，通過抑制拓撲異構酶Ⅱ(TopoⅡ)為主要機制，也是目前此類藥物的研究熱點。

VP-16和VM-26作為Topo II抑制劑，仍存在抗瘤譜窄、骨髓抑制和胃腸道毒副反應等不足，所以對VP-16等鬼臼毒素類化合物進行結構改造，繼續開展新一代鬼臼毒素類化合物的研究，獲得新的抗瘤譜較廣、毒副作用較小的化合物是新型抗腫瘤藥物研發的方向。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種新型表鬼臼毒素衍生物。

本發明的第二個目的是提供一種所述表鬼臼毒素衍生物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供一種所述表鬼臼毒素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明針對表鬼臼毒素結構中對抗腫瘤活性影響作用較大的4β-羥基為主要結構修飾位點，將取代苯基、取代吡啶基、五元雜環基、吲哚基等含不同取代基的芳香(雜)環基通過丙烯酰胺鍵引入至表鬼臼毒素結構母核的4β位中，形成4β-芳(雜)環丙烯酰胺大共軛體系，使其在具有一定的剛性和鍵長的同時，形成烯芳(雜)環與鬼臼4-酰胺的大共軛體系，這個特有結構的發明和成功合成，對保持和增強鬼臼化合物的抗腫瘤活性非常重要，可以使此類表鬼臼毒素衍生物嵌入到TopoⅡα結構中，與DNA形成一個十字交叉的穩定的空間結構，從而發揮抗腫瘤作用。

本發明提供的新型表鬼臼毒素衍生物：4′-去甲基表鬼臼毒素-4-脫氧-4β-4-芳(雜)環取代基丙烯酰胺類化合物，是一類與現有化合物結構不同的新型表鬼臼毒素衍生物，其制備方法簡便可控易行，所得候選化合物有良好的腫瘤細胞抑制活性，具有良好的市場開發前景。

本發明的第一方面提供了一種新型表鬼臼毒素衍生物，具有通式I所示結構：

其中，R為取代或未取代的C4～C15芳基、取代或者非取代的C2～C15雜芳基、取代或未取代的C6～C15稠芳基、取代或未取代的C4～C-15稠雜芳基。

較優選的，所述通式I中，R為取代或未取代苯基、取代或未取代萘基、取代或未取代呋喃基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代咪唑基、取代或未取代吲哚基、取代或未取代氮苯基咔唑基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的二苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的二苯并噻吩基。