[發(fā)明專利]一種連續(xù)生產(chǎn)的甾體溴羥工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911343617.2
• 申請(qǐng)日: 2019-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN113024622A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張杰;王淑麗;趙興龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津天藥藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07J5/00
• 分類號(hào): C07J5/00;C07J7/00;C07J71/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明為一種連續(xù)生產(chǎn)的甾體溴羥工藝，主要涉及甾體藥物中間體9?溴?11β羥基的化學(xué)合成方法，特別涉及地塞米松、倍他米松等連續(xù)生產(chǎn)得到9?溴?11β羥基中間體的化學(xué)合成方法，即一種式2化合物的制備方法，其特征在于為多相進(jìn)料連續(xù)反應(yīng)，化合物1與二甲亞砜、N,N?二甲基甲酰胺、吡啶中的一種或幾種溶劑混合形成相1，溴試劑與相1中同樣溶劑組成相2，兩相進(jìn)入反應(yīng)器后在第1反應(yīng)板區(qū)域混合，混合液進(jìn)入第2反應(yīng)板區(qū)域，高氯酸與相1中同樣溶劑組成相3，相3與相1、2同時(shí)加入第2反應(yīng)板區(qū)域，通過(guò)第2?5反應(yīng)板區(qū)域反應(yīng)，反應(yīng)溫度范圍為0?30℃，在第6反應(yīng)板打入甲醇或乙醇，與反應(yīng)液混合，第6塊板候流出混合液，接樣后用亞硫酸鈉水溶液定量淬滅，調(diào)節(jié)PH值中性后稀釋，過(guò)濾后得到式2化合物，該方法解決了傳統(tǒng)工藝勞動(dòng)力多，占地面積大的弊端，同時(shí)大大提高了上氟反應(yīng)的效率，減少副反應(yīng)，可安全操作，能做到連續(xù)可控生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及甾體藥物中間體9-溴-11β羥基的化學(xué)合成方法，特別涉及地塞米松、倍他米松等連續(xù)生產(chǎn)得到9-溴-11β羥基中間體的化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)：

糖皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇化合物，其生理性作用表現(xiàn)在對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)的影響。它能抑制緩激肽、前列腺素E2、5-羥色胺、組胺等炎性介質(zhì)的合成與釋放，降低血管通透性、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制吞噬作用。對(duì)各種原因引起的炎癥都有很強(qiáng)的抗炎作用，可以減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，可抑制炎癥后期毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，抑制免疫反應(yīng)產(chǎn)生的病理變化，解除該疾病的癥狀。

9-溴-11β羥基甾體化合物是制備甾體藥物的主要原料，常見反應(yīng)是以9,11位雙鍵的甾體化合物為底物，通過(guò)溴羥、消除鹵素反應(yīng)可以得到11β-羥基。

目前溴羥反應(yīng)仍然圍繞傳統(tǒng)的攪拌式反應(yīng)器進(jìn)行，這種溴羥工藝路線較為復(fù)雜、原料利用率低、副反應(yīng)多，反應(yīng)過(guò)程具有使用的溶劑多、廢水廢氣多、回收困難等各種各樣的問(wèn)題。

中國(guó)專利CN201310348000.6雙鍵的溴化反應(yīng)，溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮，以及其中任選兩種或者多種的混合溶劑，優(yōu)選丙酮；溴化試劑可以為二溴海因、N- 溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺中的一種；反應(yīng)溫度為-10~20℃ ；反應(yīng)時(shí)間為2-4h。

中國(guó)專利201410747521.3中介紹所述上溴反應(yīng)的具體步驟為：化合物Ⅴ在二甲基甲酰胺中，低溫下加入強(qiáng)氧化劑及溴化劑，待反應(yīng)完全后水析冷卻、結(jié)晶、離心得到化合物Ⅵ ；所述上溴反應(yīng)中的強(qiáng)氧化劑為高氯酸；所述上溴反應(yīng)中的溴化劑為二溴海因、溴代琥珀酰亞胺或二溴氰基乙酰胺。

中國(guó)專利CN201710268441.3中介紹為溴羥反應(yīng)為：將化合物C5投入溴羥反應(yīng)罐中，加入溶劑丙酮或四氫呋喃，攪拌降溫，加入高氯酸水溶液，再加入催化劑堿金屬鹵化物，分次加入溴化劑二溴海因或NBS，投料質(zhì)量配比為化合物C5：催化劑：溶劑：溴化劑：2％高氯酸＝1：0.08-0.1：24-26： 0.6-0.9：2-4， 加畢繼續(xù)在0℃-20 ℃間反應(yīng)，取樣，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢后，降溫加入亞硫酸鈉水溶液調(diào)至pH值為中 性，然后減壓濃縮溶劑，濃縮溫度不得超過(guò)55℃，減壓回收溶劑完畢，在攪拌下加水水析，降 溫至20℃后，靜置，離心、洗滌甩干，烘干得溴羥化合物。

上述甾體藥物溴羥的工藝均為常規(guī)反應(yīng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。

對(duì)于醫(yī)藥和精細(xì)化工企業(yè)來(lái)說(shuō)，工藝升級(jí)、環(huán)保安全、節(jié)能增效仍然是不變的主題。連續(xù)反應(yīng)技術(shù)是近十年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)顛覆性創(chuàng)新，也是一項(xiàng)實(shí)現(xiàn)本質(zhì)安全的新技術(shù)。和傳統(tǒng)反應(yīng)器技術(shù)相比，通過(guò)連續(xù)反應(yīng)器技術(shù)具有100倍的傳質(zhì)(混合效率)和1000倍的換熱效率提升，是實(shí)現(xiàn)高效智能連續(xù)制造的重要單元過(guò)程。為了加速藥品連續(xù)化生產(chǎn)，F(xiàn)DA最近發(fā)布的藥品連續(xù)制造質(zhì)量指南(草案)意在降低藥品生產(chǎn)成本，保證藥品質(zhì)量和保障穩(wěn)定供應(yīng)。微通道反應(yīng)優(yōu)良的傳質(zhì)和傳熱過(guò)程，以及近乎“平推流”完美的停留時(shí)間分布(RTD)，使得從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化的無(wú)縫放大使得連續(xù)反應(yīng)生產(chǎn)成為可能，并能夠滿足原料藥cGMP要求。