[發明專利]膠原蛋白VI抗體的新應用

在審

• 申請號: 201911342241.3
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN111012906A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 趙明
• 申請（專利權）人: 廣州文瑞生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P1/16
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香

本發明公開了膠原蛋白VI抗體在制備激活肝細胞或恢復肝細胞功能的藥物中的應用、膠原蛋白VI抗體在制備防治逆轉高脂飲食誘導的肝功能損害的藥物中的應用、所述膠原蛋白VI抗體在制備逆轉ox?LDL誘導降低的肝細胞膽固醇逆向轉運相關蛋白表達和膽汁酸合成酶表達的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體的，本發明涉及膠原蛋白VI抗體的新應用。

背景技術

本申請的申請人之前的專利申請(201710262718.1)中報道過：在高脂飲食的ApoE^-/-小鼠中使用膠原蛋白VI抗體治療后，炎癥分化為正確的方向，即從Th1型疾病轉變成Th2，巨噬細胞從M1分化為類型轉移的巨噬細胞，即M2巨噬細胞，吞噬和攝取斑塊中的脂質，并將這些吞噬的脂質通過ATP結合盒(ABC)轉運蛋白ABCA1轉移到ApoAI。與對照組相比，抗體治療組的斑塊面積減少了40％以上。

ABCA1是膽固醇逆向轉運途徑(CRT)中蛋白質最重要的成分之一。經典的CRT途徑包括ABCA1，將多余的膽固醇從周圍組織轉移到HDL的載脂蛋白(如ApoAI和ApoAII)， HDL攜帶脂質返回到肝臟。肝細胞通過其清道夫受體，即I型清道夫受體B類SR-BI，SR-BI 選擇性攝取HDL，并通過與膽固醇合成膽汁酸或隨后將脂質分泌到膽汁中來排泄脂質，并最終通過糞便的形式清除多余的脂質。因此，為了能夠通過抗體療法完成斑塊消退的過程，需要以正確的方式激活炎癥細胞，以使炎癥細胞特別是巨噬細胞能夠從斑塊中攝取脂質，這是第一步，第二步還需要發揮脂質特別是膽固醇逆向轉運通路的功能，否則將無法清除M2巨噬細胞吞噬的脂質。本申請的發明人在實驗過程中，發現膠原蛋白VI抗體治療后的小鼠肝臟中HDL受體(SR-BI)和ApoAI，ApoAII的蛋白水平，這些蛋白的表達均通過抗體療法得以恢復。因此，抗體療法實際上可以通過IgG1 Fc片段重新激活肝細胞或恢復其功能。

并非所有的肝細胞都具有抗體Fc片段的受體，實際上，一些肝細胞的膜上具有FcRn。據報道，CRT通路中的主要蛋白質包括ABCA1，SR-BI，ApoAI，ApoAII和膽汁酸合成的限速酶CYP7A1和CYP27A1均由PPARα/RXR轉錄因子復合物驅動他們的表達。在本發明中，發明人檢測了CVI抗體是否通過FcRn→MAPKs→PPARα/RXR信號轉導途徑激活肝細胞，特別是其CRT功能。

發明內容

本發明目的之一在于提供膠原蛋白VI抗體的新作用。

實現上述目的的技術方案如下。

膠原蛋白VI抗體在制備激活肝細胞或恢復肝細胞功能的藥物中的應用。

膠原蛋白VI抗體在制備防治逆轉高脂飲食誘導的肝功能損害的藥物中的應用。

在其中一個實施例中，所述膠原蛋白VI抗體在制備逆轉ox-LDL(氧化低密度脂蛋白 (oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL))誘導降低的肝細胞膽固醇逆向轉運相關蛋白表達和 /或膽汁酸合成酶的表達的藥物中應用。

在其中一個實施例中，所述膠原蛋白VI抗體是其互補決定區中的重鏈的CDR1、CDR2、 CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3所示，且有零個、一個或多個氨基酸被取代，取代后活性不變的序列；和互補決定區中的輕鏈的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6所示，且有零個、一個或多個氨基酸被取代，取代后活性不變的序列。

進一步優選地，其互補決定區中的重鏈的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3所示的序列；和互補決定區中的輕鏈的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6 所示的序列。