[發(fā)明專利]針對胰高血糖素樣肽-1受體、胰高血糖素受體、以及抑胃肽受體的三重激動劑

有效

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• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN111040022B
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設計）人: 辛中帥;李一飛;文良柱;鐘遠廣;陳慧梅;張明義;趙梅
• 申請（專利權）人: 萬新醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/12;A61P3/06;A61P1/16;A61P9/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 杜靜;張磊

本發(fā)明公開針對胰高血糖素樣肽?1受體、胰高血糖素受體、以及抑胃肽受體的三重激動劑，所述的三重激動劑在天然毒蜥外泌肽(Exendin?4)氨基酸序列基礎上，至少有一個位點存在氨基酸的替換，突變或者化學修飾，本發(fā)明的三重激動劑具有針對胰高血糖素樣肽?1受體(GLP1?R)，胰高血糖素受體(GCGR)，以及抑胃肽受體(GIPR)的活性，這些活性已被證實是上述代謝綜合征的治療靶點，因此本發(fā)明所述的三重激動劑可應用于上述代謝綜合征的預防或治療藥物的開發(fā)和臨床治療。

技術領域

本發(fā)明涉及生物領域，具體涉及對GLP1受體，GCG受體以及GIP受體都 具有活性的三重激動劑，及其相關用途。

背景技術

隨著生活水平的提高，肥胖以及糖尿病已經(jīng)成為非常普遍的代謝性疾病。肥 胖是糖尿病的主要誘因之一[1]，從肥胖到糖尿病的進展一般為：肥胖→糖耐量 低減→2型糖尿病→難以控制的高血糖→糖尿病并發(fā)癥。因此對于糖尿病的治療， 降血糖是一方面，降低體重也是必須要考慮的因素。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物是目前廣泛使用的非胰島素類降糖 藥。GLP-1是由腸道L細胞分泌的一種多肽類激素。其通過葡萄糖依賴方式作用 于胰島β細胞，促進胰島素的生物合成和分泌，胰島素的升高帶來明顯的降糖效 果；同時刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡，增加胰島β細胞數(shù)量，抑 制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空[2]。

胰高血糖素(GCG)是由胰島α細胞分泌的一種激素。與胰島素相對抗， 起著增加血糖的作用。胰高血糖素具有很強的促進糖原分解和糖異生作用，使血 糖明顯升高；同時可以激活脂肪酶，促進脂肪分解，又能加強脂肪酸氧化，使酮 體生成增多[3]。因此GCG雖然與降糖的目標相悖，但是卻具有明顯的降脂、降 低體重的作用。

而抑胃肽，或稱葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)是由小腸粘膜的K細胞 所產(chǎn)生的一類激素，其可以抑制胃酸分泌；抑制胃蛋白酶原分泌；刺激胰島素釋 放；抑制胃的蠕動和排空；刺激小腸液的分泌；刺激胰高血糖素的分泌[4]。

這三類激素的受體都屬于GPCR受體家族，具有類似的蛋白結構以及結合 機理，使得設計針對兩個或者三個受體的多重激動劑成為可能。針對GLP1-R、 GCGR以及GIPR的三重激動劑，能夠同時發(fā)揮三類激素的功能[5，6]。GLP-1 能夠降低血糖，抑制食欲；GCG能夠分解脂肪，降低體重，但是會升高血糖； GIP主要刺激胰島素分泌，但是也具有刺激GCG分泌的活性。三者相互配合， 依血糖濃度形成一種反饋機制，既能控制血糖，又能分解脂肪，降低體重。對于 糖尿病、肥胖的治療，三重激動劑比單純的GLP-1類似物具有顯著的優(yōu)勢。

參考文獻：

1.Toplak,H.；Hoppichler,F.；Wascher,T.C.；Schindler,K.；Ludvik,B.,[Obesity and type 2 diabetes].Wien Klin Wochenschr 2016,128Suppl 2,S196-200.

2.Muller,T.D.；Finan,B.；Bloom,S.R.；D'Alessio,D.；Drucker,D.J.；Flatt,P.R.； Fritsche,A.；Gribble,F.；Grill,H.J.；Habener,J.F.；Holst,J.J.；Langhans,W.；Meier,J.J.； Nauck,M.A.；Perez-Tilve,D.；Pocai,A.；Reimann,F.；Sandoval,D.A.；Schwartz,T.W.； Seeley,R.J.；Stemmer,K.；Tang-Christensen,M.；Woods,S.C.；DiMarchi,R.D.；Tschop,M. H.,Glucagon-like peptide 1(GLP-1).Mol Metab 2019,30,72-130.