[發(fā)明專利]一種治療消化道癌癥的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911341629.1
• 申請(qǐng)日: 2019-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN111110666B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曲顯俊;張宇航;崔淑香
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/137
• 分類號(hào): A61K31/137;A61K31/444;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 董大媛

本發(fā)明提供了一種治療消化道癌癥的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。FTY720或其聯(lián)合JTE?013在制備5?氟尿嘧啶(5?FU)耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用，本發(fā)明提供了一種用于治療消化道癌癥的藥物組合物，包括5?氟尿嘧啶和以下至少一種的5?氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑：FTY720和JTE?013。本發(fā)明還提供了SphK2和S1PR2在篩選逆轉(zhuǎn)消化道癌癥氟尿嘧啶類化合物耐藥的藥物中的用途。SphK2上調(diào)DPD表達(dá)引發(fā)的氟尿嘧啶原發(fā)性耐藥及S1PR2移位引發(fā)的氟尿嘧啶獲得性耐藥，并且SphK2和S1PR2可以作為新的分子靶點(diǎn)，通過設(shè)計(jì)靶向藥物解決氟尿嘧啶及其衍生物在治療癌癥過程中的耐藥問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療消化道癌癥的藥物組合物。

背景技術(shù)

消化道癌癥是常見的惡性腫瘤，近年來逐步開展應(yīng)用的免疫療法顯示預(yù)后較差。除手術(shù)外，化療在消化道癌癥綜合治療中占有極其重要的地位。自1957年Duschinsky等合成5-氟尿嘧啶(5-FU)以來，5-FU及衍生物一直是消化道腫瘤化療的基礎(chǔ)用藥。5-FU屬于胸苷酸合成酶抑制劑類藥物，在胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌、肝癌等多種消化道癌癥中作為一線化療藥物被廣泛應(yīng)用。目前的FOLFOX治療方案主要包括基礎(chǔ)藥物5-FU配伍CF(亞葉酸鈣)和奧沙利鉑等，而在實(shí)施過程中又可根據(jù)病人臨床分期與病理學(xué)類型，變換FOLFOX方案為FOLFOX1-6和mFOLFOX6等。但是無論如何變化方案，5-FU是這些方案中不可或缺的基礎(chǔ)用藥。然而，與其它抗癌藥物一樣，腫瘤對(duì)其產(chǎn)生耐藥性是化療失敗主要原因之一，而目前尚無有效的耐藥逆轉(zhuǎn)劑問世，這已經(jīng)成為臨床消化道癌癥化療失敗的最大痛點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療消化道癌癥的藥物組合物，能有效解決5-氟尿嘧啶產(chǎn)生的耐藥性。

本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如式I所示的FTY720在制備5-氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用；

優(yōu)選的，所述FTY720聯(lián)合結(jié)構(gòu)式如式II所示的JTE-013在制備5-氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用；

本發(fā)明提供了一種5-氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑組合物，包括結(jié)構(gòu)式如式I所示的FTY720和結(jié)構(gòu)式如式II所示的JTE-013；所述FTY720和JTE-013的摩爾比為1：2～2：1。

本發(fā)明提供了抑制SphK2基因或蛋白表達(dá)的試劑在制備治療消化道癌癥的藥物中的應(yīng)用；所述抑制SphK2基因或蛋白表達(dá)的試劑包括結(jié)構(gòu)式如式I所示的FTY720。

優(yōu)選的，所述抑制SphK2基因或蛋白表達(dá)的試劑聯(lián)合S1PR2基因或蛋白表達(dá)的試劑在制備治療消化道癌癥的藥物中的應(yīng)用；所述S1PR2基因或蛋白表達(dá)的試劑包括結(jié)構(gòu)式如式II所示的JTE-013。

優(yōu)選的，所述消化道癌癥包括結(jié)直腸癌。

本發(fā)明提供了一種用于治療消化道癌癥的藥物組合物，包括5-氟尿嘧啶和以下至少一種的5-氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑：結(jié)構(gòu)式如式I所示的FTY720和結(jié)構(gòu)式如式II所示的JTE-013；

所述5-氟尿嘧啶和5-氟尿嘧啶的耐藥逆轉(zhuǎn)劑的摩爾比為1:0.1～0.4。

優(yōu)選的，包括兩種5-氟尿嘧啶耐藥逆轉(zhuǎn)劑時(shí)，所述FTY720和JTE-013的摩爾比為1：2～2：1。

本發(fā)明提供了SphK2作為治療靶點(diǎn)在篩選逆轉(zhuǎn)消化道癌癥氟尿嘧啶類藥物耐藥性的藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述治療靶點(diǎn)還包括S1PR2。

本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如式I所示的FTY720在制備5-氟尿嘧啶(5-FU)耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。利用SphK2抑制劑FTY720聯(lián)合化療藥物5-氟尿嘧啶治療后進(jìn)行HE和DPD的免疫組化切片檢測，結(jié)果表明FTY720可逆轉(zhuǎn)SphK2過表達(dá)引起的5-FU耐藥問題。