[發(fā)明專利]一類苯并咪唑二聚體、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911338729.9
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN113087668B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設計）人: 張翱;耿美玉;宋子蘭;謝作權(quán);丁健;張燕;顧王婷;王璽淵
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30;C07D403/14;C07D235/16;A61P31/00;A61P35/00;A61K39/39
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;張皓

本發(fā)明提供了一類以下通式I表示的苯并咪唑二聚體，其制備方法及其用途。所述苯并咪唑二聚體具有干擾素基因刺激因子激動活性，因此，可被用作治療腫瘤或感染性疾病的藥物。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體地，涉及一類苯并咪唑二聚體、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

天然免疫是機體抵御病原體感染的第一道防線，其在抑制腫瘤生長以及自身免疫的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。近年來，cGAS-STING-TBK1通路作為天然免疫調(diào)節(jié)引起了廣泛關(guān)注，當DNA感受器環(huán)鳥腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)感測到病原體DNA后，誘導產(chǎn)生環(huán)鳥腺苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)引起干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化，招募TANK結(jié)合激酶1(TANK-bindingkinase 1,TBK1)進而磷酸化并激活干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)，誘導I型干擾素和細胞因子的產(chǎn)生，并通過一系列的級聯(lián)反應，激活適應性免疫系統(tǒng)，活化T細胞從而發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

STING激動劑不僅誘導I型干擾素基因的表達，在天然免疫信號通路中起著重要作用，它還能激活包括樹突狀細胞等免疫刺激細胞，改變腫瘤微環(huán)境并誘導了腫瘤特異性T細胞的產(chǎn)生，進而殺死腫瘤細胞。已有研究表明：在不同的小鼠腫瘤模型中(包括B16黑色素瘤模型、4T1乳腺癌和CT26結(jié)腸癌模型)，通過瘤內(nèi)或靜脈注射STING激動劑可阻止原發(fā)性腫瘤生長和遠端病變。這些研究結(jié)果通過激活STING已然成為了抗腫瘤免疫治療重要的策略。

迄今為止，STING小分子激動劑研究尚處于起步階段，僅有四個化合物進入臨床試驗研究，其中Aduro公司研發(fā)的ADU-S100(II期)和默克公司研發(fā)的MK1454(I期)，二者均為環(huán)二核苷酸類似物且給藥方式均為瘤內(nèi)注射。該類藥物存在分子量大、細胞膜通透性差、結(jié)構(gòu)中包含負電的磷酸基團，其磷酸酯鍵極易被水解，PK性質(zhì)極差等缺點，嚴重限制了該類化合物在臨床的使用。其它兩個化合物并未公開結(jié)構(gòu)。2018年，GSK公司報道了首個可靜脈注射給藥的苯并咪唑類STING激動劑(Nature 2018,564,439-443.)，然而該類化合物仍然存在嚴重的代謝問題。

因此，需要進一步開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、合成方便、代謝穩(wěn)定、安全性高的新型STING小分子激動劑，誘導I型干擾素IFN-β的產(chǎn)生。該類STING激動劑可廣泛用于包括腫瘤、感染性疾病的治療，或作為免疫組合物或疫苗佐劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類苯并咪唑二聚體，以其制備方法以及在藥物制備中的用途，所述苯并咪唑二聚體具有SING激動活性，可有效用來治療腫瘤或感染性疾病等。

一方面，本發(fā)明提供一類以下通式I表示的苯并咪唑二聚體：

在以上通式I中，

T₁、T₂各自獨立地選自其中，Ra為H或C1-C3烷基，A為五元芳雜環(huán)，Rb為C1-C3烷基，X為H或鹵素原子；

A₁、A₂各自獨立地為選自的連接基團，并且，當A₁、A₂選自連接基團時，這些連接基團的左側(cè)連接苯并咪唑，右側(cè)連接T₁或T₂，條件是當A₁和A₂均為時，T₁和T₂不同時為未取代或被C1-C3烷基所取代的五元芳雜環(huán)；

R₁選自H、C1-C3烷氧基；R₂選自被氨基、羥基、鹵素或4-6元雜環(huán)所取代的C1-C3烷氧基。