[發明專利]隱丹參酮在制備克服NSCLC治療藥物EGFR-TKI耐藥的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201911338722.7
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN111000850A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 金晶;黃民;匡澤晨;曹霖;洪偉鵬;蔡珮蘅;徐春草;譚國耀
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K45/06;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 段卉

本發明公開了隱丹參酮在制備克服NSCLC治療藥物EGFR?TKI耐藥的藥物中的應用。本發明研究發現，將隱丹參酮和非小細胞肺癌靶向治療藥物EGFR?TKI配伍聯用，能夠顯著抑制肺癌細胞移植瘤的生長，顯著增強耐藥肺癌細胞對非小細胞肺癌靶向治療藥物EGFR?TKI的敏感性，且隱丹參酮和非小細胞肺癌靶向治療藥物EGFR?TKI聯用呈現出爆發式的協同增效作用。因此，隱丹參酮在作為和/或制備克服NSCLC治療藥物EGFR?TKI耐藥的藥物、作為和/或制備EGFR?TKI治療NSCLC的增敏藥物、以及隱丹參酮和EGFR?TKI聯用在制備治療和/或預防NSCLC的藥物中具有非常廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域。更具體地，涉及隱丹參酮在制備克服NSCLC治療藥物EGFR-TKI耐藥的藥物中的應用。

背景技術

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，已成為全球發病率和死亡率均最高的惡性腫瘤。肺癌中以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)最為常見，NSCLC約占所有肺癌的80％～85％。由于缺乏早期癥狀及早期診斷困難，絕大多數患者就診時已至中晚期而失去手術治療機會。晚期肺癌的主要治療手段是化療，但療效欠佳且副作用明顯，目前臨床一線鉑類藥物化療的療效已進入瓶頸時期。

在過去數十年間，靶向藥物治療得到了蓬勃發展，尤其是以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase inhibitor，TKIs)，適用于EGFR基因19-21外顯子突變陽性的NSCLC。TKIs在晚期NSCLC的應用表現出了良好的療效及較少的副反應，在延長患者的PFS和OS也上有不可替代的優勢，逐漸成為一線靶向治療的首選。但使用EGFR-TKI藥物的患者平均8～16月后出現耐藥，耐藥后患者的病情出現了進展和惡化。EGFR-TKIs耐藥機制十分復雜，其中，T790M基因突變、c-MET的基因擴增、下游信號的激活、上皮間充質轉變(EMT)和小細胞肺癌的轉換等在其中扮演了重要的角色。

丹參是唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖。其味苦，性微寒，歸心、肝經，是活血化瘀類中藥的代表性藥物。現代天然藥化工藝提取出的丹參有效成分主要分為脂溶性二萜類和水溶性的酚酸類。脂溶性成分大多是共軛醌酮類化合物，包括丹參酮I(tanshinoneI，TanI)、丹參酮IIA(tanshinone IIA，TanIIA)、二氫丹參酮I(dihydrometanoneI，DTS)及隱丹參酮(cryptotanshinone，CTS)；丹參的有效脂溶性成分主要是共軛醌酮類化合物。

隱丹參酮因具有菲并呋喃結構，且D環上C15與C16之間為單鍵而呈現獨特的藥理活性。藥動學研究也發現隱丹參酮的藥動學特征符合二室開放模型，其半衰期比丹參其他脂溶性成分要長，藥效時間更為持久。近年來，關于隱丹參酮的臨床藥理活性研究頗多，但是主要集中在抗心血管疾病、抗腫瘤、抗菌消炎和抗代謝紊亂方面的研究。

中藥在臨床輔助腫瘤治療中一直發揮著十分重要的作用。近年來，研究證實多種中藥活性成分可以通過多種方式實現對腫瘤耐藥性的逆轉。因此，從中藥中尋找高效、低毒、多靶點的腫瘤耐藥增敏劑具有廣闊的前景。目前，還未有任何有關隱丹參酮聯用靶向治療藥物EGFR-TKI治療非小細胞肺癌的報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術中有關中藥輔助非小細胞肺癌治療的空白，提供隱丹參酮在制備克服NSCLC治療藥物EGFR-TKI耐藥的藥物中的應用。

本發明的目的是提供隱丹參酮在作為和/或制備克服NSCLC治療藥物EGFR-TKI耐藥的藥物中的應用。

本發明另一目的是提供隱丹參酮在作為和/或制備EGFR-TKI治療NSCLC的增敏藥物中的應用。