[發明專利]一種紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201911338432.2
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN110922435A
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 袁曉;林順權
• 申請（專利權）人: 廣州牌牌生物科技有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H17/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;王蘭蘭

本發明公開一種紅霉素A?6,9亞胺醚雜質的制備方法，所述制備方法為：將紅霉素A肟與對甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在?5℃～0℃下反應1～3小時后，升溫到25～30℃，再反應2～5小時，最后將反應產物經分離、純化，得到紅霉素A?6,9亞胺醚雜質；本發明紅霉素A?6,9亞胺醚雜質的制備方法，反應條件溫和，不涉及超低溫反應，減少了工藝步驟，適用于實驗室中試放大；制備得到的紅霉素A?6,9亞胺醚雜質純度達到90％以上，能滿足質量研究需要，同時為紅霉素國家質量標準提升提供了技術基礎。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的制備方法。

背景技術

紅霉素(Erythromycin)屬于大環內酯類抗生素，是一種發酵類抗生素，在醫學領域已經被廣泛開發和應用。抗菌譜與青霉素近似，對革蘭陽性菌，如葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞鏈球菌、溶血性鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等有較強的抑制作用。對革蘭陰性菌，如淋球菌、螺旋桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、軍團菌、腦膜炎雙球菌以及流感嗜血桿菌、擬桿菌、部分痢疾桿菌及大腸桿菌等也有一定的抑制作用。此外，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用。

紅霉素雜質是在藥品中沒有任何藥效作用的一類成分，且部分雜質有致癌和致畸性，這些雜質存在不良反應，嚴重影響用藥安全，給用藥者帶來不可估量的風險。

國內仿制藥的制備工藝多樣，造成其產生的雜質不一樣，與原研藥的工藝不同，其雜質含量、種類上也會有所差異，但國內對這些雜質產生機理、合成制備、分離純化、藥理都未能系統全面地進行研究，有些雜質存在多個互變異構體，受限于分離純化技術難于得到單體雜質，得不到系統研究，造成仿制藥質量明顯差于原研藥。因此，對雜質的研究尤為重要，合成分離出雜質單體對其結構、毒性、質量控制研究是必不可少的，對國內藥品質量提高有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的制備方法，該制備方法反應條件溫和，不涉及超低溫反應，工藝步驟少，適用于實驗室中試放大。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：

一種紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的制備方法，所述制備方法為：將紅霉素A肟與對甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在-5℃～0℃下反應1～3小時后，升溫到25～30℃，再反應2～5小時，最后將反應產物經分離、純化，得到紅霉素A-6,9亞胺醚雜質；所述紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的化學結構式如下：

本發明紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的化學結構式為：C₃₇H₆₆N₂O₁₂，分子式為730，本發明制備方法的反應過程如下：

優選地，所述的紅霉素A-6,9亞胺醚雜質的制備方法，包括以下步驟：

(1)將紅霉素A肟溶于丙酮中，投入反應瓶中攪拌，緩慢倒入碳酸氫鈉水溶液，將反應瓶內溫度降至-5℃～0℃，然后滴加對甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在-5℃～0℃反應1～3小時后，升溫到室溫再反應2～5小時，得到反應液；

(2)將反應液加水、攪拌、過濾，向濾液中攪拌滴加氫氧化鈉水溶液至固體析出；然后減壓蒸出丙酮后，用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層；再用飽和食鹽水清洗后，將二氯甲烷層減壓濃縮至干，得紅霉素A-6,9亞胺醚雜質粗品；將粗品進行進一步分離，得到紅霉素A-6,9亞胺醚雜質。

更優選地，所述步驟(1)中，相對每克紅霉素A肟，丙酮的用量為5～10mL。

優選地，所述步驟(1)中，碳酸氫鈉水溶液的質量分數為5～10％；且相對每克紅霉素A肟，碳酸氫鈉水溶液用量為5～10mL。