[發明專利]一種他達拉非中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201911333413.0
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN111116583A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 解啟慧;黃志生;詹相;汪祥
• 申請（專利權）人: 平光制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 劉勇

1.一種他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、胡椒醇與氧氣、催化劑在有機溶劑中反應，用鹽酸水溶液洗滌，分層去除水相得到胡椒醛溶液；

S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在惰性氣體氛圍中進行反應，然后用堿性水溶液洗滌，分層去除水相得到中間溶液；

S3、取中間溶液，蒸除有機溶劑，加入無機酸和水，在惰性氣體氛圍中繼續反應，提純得到他達拉非中間體。

2.根據權利要求1所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S3中，無機酸為濃鹽酸；優選地，在S1中，催化劑為四甲基哌啶氮氧化物和三氯化鐵的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和亞硝酸鈉的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和三氯化鐵、亞硝酸鈉的混合物、四甲基哌啶氮氧化物中的一種；優選地，在S1中，有機溶劑為二氯甲烷。

3.根據權利要求1或2所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S1中，反應溫度為0-50℃，反應時間為4-72h；優選地，在S1中，反應溫度為20-30℃，反應時間為16-20h。

4.根據權利要求1-3任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S2中，反應溫度為0-50℃，反應時間為4-72h；優選地，在S2中，反應溫度為30-40℃，反應時間為14-18h。

5.根據權利要求1-4任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S3中，反應溫度為10-80℃，反應時間為2-48h；優選地，在S3中，反應溫度為50-60℃，反應時間為12-14h。

6.根據權利要求1-5任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S1中，有機溶劑、催化劑、胡椒醇的重量比為20-200：0.1-1：7-13；優選地，在S1中，有機溶劑、催化劑、胡椒醇的重量比為50-120：0.3-0.7：9-11；優選地，在S1中，有機溶劑、催化劑、胡椒醇的重量比為100：0.5：10。

7.根據權利要求1-6任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、無機酸的重量比為7-13：8-30：5-20：0.5-5；優選地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、無機酸的重量比為9-11：10-15：8-15：1-3；優選地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、無機酸的重量比為10：15：12：2；優選地，無機酸與水的重量比為1：0-50；優選地，無機酸與水的重量比為1：10。

8.根據權利要求1-7任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S3中，提純的具體步驟為：析晶，洗滌，干燥得到他達拉非中間體；優選地，析晶溫度為0-20℃。

9.根據權利要求1-8任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S2中，堿性水溶液為碳酸氫鈉水溶液。

10.根據權利要求1-9任一項所述他達拉非中間體的制備方法，其特征在于，在S2、S3中，惰性氣體為氮氣。