[發(fā)明專利]一種不含膽固醇的薯蕷皂苷元-阿糖胞苷脂質(zhì)體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911331394.8
• 申請日: 2019-12-21
• 公開（公告）號: CN111298130A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 廖愛美;蔡邦榮;黃繼紅;惠明;魏兆軍;王增濤;侯銀臣;呂行;趙祎
• 申請（專利權(quán)）人: 河南工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種不含膽固醇的薯蕷皂苷元?阿糖胞苷脂質(zhì)體及其制備方法。以薯蕷皂苷元(DG)、阿糖胞苷（Ara?C）等為原料，化學(xué)合成法制得DG?Ara?C聚合物；在不添加膽固醇的情況下，以磷脂和DG?Ara?C聚合物為原料，采用薄膜分散法結(jié)合超聲法，經(jīng)溶解、成膜、水化、超聲等制備得到不含膽固醇的DG?Ara?C脂質(zhì)體。本方法制備的DG?Ara?C脂質(zhì)體粒徑約為116 nm。DG?Ara?C中的DG部分具有膽固醇的骨架結(jié)構(gòu)，在脂質(zhì)體形成中替代膽固醇，有助于提高載藥量、避免引起心血管疾病的風(fēng)險、克服了Ara?C半衰期短等不足，增強了Ara?C的脂溶性有助于其跨膜等，提高了Ara?C對癌癥細胞的細胞毒性。該脂質(zhì)體制備工藝簡單，易于放大生產(chǎn)，為癌癥治療藥物特別是親水性抗癌藥物的結(jié)構(gòu)修飾和劑型制造提供了新思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種不含膽固醇的薯蕷皂苷元-阿糖胞苷脂質(zhì)體及其制備方法以及在抑制癌細胞增殖中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥目前仍是造成全球大多數(shù)人死亡的主要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)統(tǒng)計2018年全球新增癌癥病例1810萬例，死亡人數(shù)達960萬，全球癌癥負擔(dān)進一步加重。其中，白血病是十分普遍的惡性血液系統(tǒng)病癥之一。近年來，我國白血病患病率正逐步上升。在惡性腫瘤死亡率中，白血病居前列，在兒童及35歲以下成年人中則居首位，嚴重影響了國人的健康和生活質(zhì)量。阿糖胞苷作為用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖。阿糖胞苷以這種作用機理用于殺死癌細胞，是第一種以改變核苷本身而作用的化療藥物。是治療急性白血病特別是急性粒細胞白血病的基礎(chǔ)藥物，對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌等都有一定的療效。然而，阿糖胞苷極易脫氨而致半衰期很短、其親水性使其不易穿過細胞膜、易產(chǎn)生細胞耐藥性并出現(xiàn)多種副作用等極大地制約了其抗癌效果。當今，癌癥防治工作已成為健康中國行動的重要組成部分，因此，對阿糖胞苷進行有效地修飾并構(gòu)建一種高效安全的給藥載體具有重要意義。

脂質(zhì)體具有類細胞膜結(jié)構(gòu)的雙分子層閉合囊泡，通過利用脂質(zhì)雙分子層間的脂相及脂質(zhì)體內(nèi)核水相可以包載親水性和親脂性的物質(zhì)，在生物醫(yī)藥、食品營養(yǎng)、化妝品等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，是目前納米藥物輸送系統(tǒng)中研究最廣泛的納米載體之一。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體一般由磷脂和膽固醇共同組成，其中的膽固醇雖然有利于脂質(zhì)體的流動性，但其易導(dǎo)致心血管疾病，特別是對于免疫力較低的癌癥放療/化療患者。薯蕷皂苷元因其具有膽固醇的基本骨架和主要理化特性，能替代膽固醇作為脂質(zhì)體的膜材之一，提高脂質(zhì)體的包埋空間。同時，薯蕷皂苷元作為生產(chǎn)甾體激素類藥物的重要基礎(chǔ)原料，具有抗炎癥、抗過敏、抗感染等多重生理功效；研究也表明薯蕷皂苷元對膀胱癌、肺癌、肝癌、腸癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等多種腫瘤細胞增殖具有抑制作用。因此，采用脂溶性的薯蕷皂苷元修飾親水性的阿糖胞苷，并替代膽固醇制備不含膽固醇的薯蕷皂苷元-阿糖胞苷聚合物的脂質(zhì)體，能有效克服阿糖胞苷的半衰期短等不足，提高脂質(zhì)體的藥物載運量，能有效協(xié)同抗癌，同時，具有脂質(zhì)體作為藥物運輸載體的一般功效能如減輕藥物的不良反應(yīng)、延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時間、克服腫瘤細胞的耐藥性、提高藥物輸送的靶向性和生物相容性等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種不含膽固醇的薯蕷皂苷元-阿糖胞苷脂質(zhì)體及其制備方法，能有效克服阿糖胞苷半衰期短、膜穿透性不高等問題，有效協(xié)同抗癌、減輕藥物的不良反應(yīng)等，同時替代膽固醇能避免膽固醇導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險的同時，提高脂質(zhì)體的藥物載運量。本發(fā)明旨在促進薯蕷皂苷元-阿糖胞苷脂質(zhì)體的開發(fā)。本發(fā)明的方法，通過以下步驟實現(xiàn)：

步驟1，薯蕷皂苷元-琥珀酸酯(DG-SA)聚合物的合成

(1)準確稱取薯蕷皂苷元(DG)300mg，溶于5mL的無水甲苯，搖勻，準確稱取琥珀酰酐250mg加入到上述薯蕷皂苷元甲苯溶液體系，搖勻，準確稱取4-二甲基氨基吡啶(DMAP)8.8mg，加入到上述所得的薯蕷皂苷元、琥珀酰酐甲苯溶液體系中，攪拌混勻后，80℃水浴下回流反應(yīng)直至DG反應(yīng)消耗完。化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示：