[發明專利]一種α-雜環羰基化合物α位二溴化的合成方法

在審

• 申請號: 201911321385.0
• 申請日: 2019-12-19
• 公開（公告）號: CN111116475A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 馮捷;張魁禮;金詩怡;陸濤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07C45/63;C07C49/16;C07C67/307;C07C69/716;C07C69/63;C07C49/463;C07J43/00;C07C49/477;C07D239/30;C07C69/65;C07D231/20;C07D215/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發明公開了一種α?雜環羰基化合物α位二溴化的合成方法，屬于有機合成技術領域，該方法以α?雜環羰基化合物為原料，加入溴化試劑、溶劑和小分子催化劑，在光照射下反應，即得到相應的產物。本發明方法具有收率高、操作簡便、反應條件溫和、底物適應性廣等優點。

技術領域

本發明涉及一種α-雜環羰基化合物α位二溴化的合成方法。

背景技術

溴代反應是一類十分重要的有機合成反應。通過溴代反應可在有機化合物分子中引入溴原子，能夠起到活化該化合物分子結構中特定部位的作用，在此基礎上可進一步合成含有其它官能團的有機化合物。在溴化反應中羰基化合物的溴化反應更是熱門反應，作為溴化反應的目標產物，α-溴化羰基化合物已經成為一類非常重要的精細化工產品，廣泛用于農藥、醫藥及表面活性劑等，同時還是合成不同生物活性的雜環化合物以及有機化學、化工原料的重要中間體。

一般α-溴化羰基化合物的合成是通過單質溴與羰基化合物在不同的溶劑(如四氯化碳、氯仿、乙醚以及醋酸等)和加熱的條件下完成。單質溴是最傳統的溴代試劑，價格低廉，適用性高。但是單質溴毒性較大，具有容易揮發、不易操作等缺點，限制了其廣泛應用。為改進其缺點，無機溴化物或氫溴酸作為溴的替代物出現在溴代反應中，先將溴化物氧化制備單質溴，再進行溴代反應。如HBr在雙氧水作用下，以四氯化碳為溶劑，和甲苯反應制備溴代物。光照條件下，過硫酸氫鉀和溴化鈉水溶液反應，能夠以較好的選擇性生成溴代物。該方法具有高的溴原子利用率和污染小等特點。但是溴化氫氣體通入反應體系過程中一旦造成泄露，可引起皮膚、粘膜的刺激或灼傷，安全性較低。

四溴環酮(TBCO)是新型選擇性溴化劑，由三溴苯酚和溴在乙酸鈉/乙酸溶液中反應得到，可以與酚、烯、不飽和醇和不飽和酮等化合物發生溴代反應。該反應的條件溫和，操作簡便，產率高，溴原子的有效利用率高，但是溴的選擇性受溶劑的影響較大。過溴化吡啶氫溴酸鹽(PHP)也是一種新型的溴化試劑。PHP對具有活性官能團的芳香雜環化合物是一種較好的α-位溴代試劑，具有廣泛的應用價值。該試劑由液溴、氫溴酸和吡啶反應制備，故對環境影響較大，安全性較差。

N-溴代丁二酰亞胺(NBS)是有機反應常用溴代試劑。一般在光或者加熱條件，以過氧苯甲酰(BPO)或偶氮異丁腈(AIBN)為引發劑，NBS以自由基反應歷程進行溴代反應。NBS是化工、制藥行業中最好的溴化試劑之一，溴化反應時具有反應條件溫和、選擇性好、收率高、產物容易分離等優點，廣泛應用于烯丙基、芐基化合物、活潑芳環及羰基α-氫的溴代反應。隨之，開發了一些與NBS配合使用提高溴化效率及選擇性的試劑和方法，如NBS-NH₄OAc、NBS-PTSA、NBS-路易斯酸、NBS-離子液體、NBS-光催化等。

在藥學和生物學中，α-雜環-α-羰基季碳結構是一種常見的基本骨架，其骨架的構建一直是研究的重點方向。目前α-雜環-α-羰基化合物季碳中心往往通過叔碳前體或取代的烯烴前體來構建，而直接通過廉價易得的α-雜環-α-羰基化合物進行α，α-二溴化反應，以及進一步的C-Br鍵的官能團化，可以更方便的構建目標季碳結構。

目前對α-雜環-α-羰基化合物二溴化的方法還沒有報導，僅有一些羰基化合物α位二溴化的方法被報導，主要有以下幾種：一是通過單質溴進行二溴化反應，利用溴單質與1，3-環己二酮化合物反應，得到相應的二溴化產物。一般該方法選擇性較差，除非位點非常特殊，否則一溴和二溴化較難控制，同時溴單質毒性較大，不易操作。二是利用無機溴化物進行二溴化反應，如ZnBr₂、Pb(OAc)₄、乙腈室溫下反應，得到相應的二溴化產物。NaOBr、NH₄Br、HBr等一些無機溴化物都可作為二溴化試劑。但是該方法一般都需要較長的反應時間，底物適用范圍較窄，有時還需要加熱或者需要金屬催化。三是通過一些有機溴化試劑進行二溴化反應，如NBS、CBr₄等，一般使用有機溴化試劑溴化選擇性較高，條件較為溫和。將1，3-二酮類化合物與NBS進行反應得到相應的二溴產物。當用NBS作為溴化試劑時，其脫下的丁二酰亞胺部分也可能參與反應，所以副產物較多，而且反應時間一般較長。