[發明專利]一種高純度托伐普坦的制備方法

有效

• 申請號: 201911321330.X
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113004202B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 郭培良;蔡華生;黃祺;黃浩喜;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了制備高純度托伐普坦的方法。具體而言，本發明通過結晶純化控制中間體N?(4?(7?氯?5?氧代?2,3,4,5?四氫?1H?苯并[b]氮雜?1?基羰基)?3?甲基苯基)?2?甲基苯甲酰胺的質量，得到高純度的該中間體，通過對該中間體還原得到托伐普坦的工藝條件進行控制和后續純化得到高純度托伐普坦。本發明成本低，制備過程簡單，反應條件溫和，制得的托伐普坦純度高達99.9％以上，收率達80％以上，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種高純度托伐普坦的制備方法。

背景技術

托伐普坦(Tolvaptan)是日本大冢制藥株式會社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)合成開發的一種特異性精氨酸加壓素受體拮抗劑。2011年09月于中國獲批上市，并實行制劑地產化 (浙江大冢制藥)，商品名為“蘇麥卡(Samsca)”，用于治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥(血鈉濃度125mEq/L，低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌異常綜合癥(SIADH)的患者。

另外，2015年05月，托伐普坦于歐洲藥品局(EMA)獲批新適應癥：用于減緩常染色體顯性遺傳性多囊性腎病(ADPKD)的治療，商品名“Jinarc”。2018年04月于美國藥監局(FDA) 獲批該適應癥，商品名“Jynarque”。

CN101817783公開了一種托伐普坦中間體(化合物4)的合成路線(步驟1)；專利CN107663171公開了一種使用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉作為還原劑制備托伐普坦的方法(步驟2)：

但是現有技術中，仍有以下幾種明顯缺陷：

(1)中間產品(化合物4)中產生的雜質較多(如下述結構，雜質1、雜質2、雜質3)，尤其是雜質2、雜質3，是主要的副產物。部分雜質(如雜質2)會在后續還原反應時隨著工藝進一步衍生成其他雜質，衍生后難以清除，因此不易得到純度較高的API：

(2)還原化合物4制備化合物1時，在反應到最后階段，由于化合物4的濃度變的非常低，低濃度的化合物4較難被還原劑還原；進一步，在析出產物化合物1時會將殘留的化合物4包裹，導致化合物4無法與還原劑接觸，從而殘留至化合物1中。因化合物4和化物1 的結構高度相似(分子量相差2)，殘留的化合物4較難從化合物1中清除；

(3)由化合物4還原制備化合物1的過程中，難以避免會產生脫氯雜質(化合物2)，脫氯雜質與產物化合物1結構同樣高度相似，難以被清除。因此，需通過工藝參數的優化，控制脫氯雜質(化合物2)的產生。

發明內容

為克服現有技術缺陷、提高托伐普坦純度，本發明在已有技術基礎上，通過工藝改進，提高了中間體的純度、降低了成品雜質含量，并通過工藝參數優化，在還原步驟成功避免了原料殘留和脫氯雜質(化合物2)的產生，得到了低成本、高純度的托伐普坦。

本步驟使用還原劑還原時，由于還原劑在溶劑中有一定的堿性，且反應初始階段，若還原劑的局部濃度過大，或者反應體系的局部溫度過高，都會促使苯化合物1的苯環氯原子脫去，產生脫氯雜質(化合物2)，化合物2與化合物1結構、性質高度相似，結晶、打漿等常規的純化手段幾乎無清除效果；

這兩個雜質結構上與托伐普坦相類似，通過結晶等手段均難以清除。專利CN107663171 為避免脫氯雜質(化合物2)的產生，采用了中性化合物二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉作為還原劑，雖然能有效避免化合物2的產生，其成本較硼氫化鈉高出數倍，且引入的鋁離子必須要有額外的清除工序，否則極易引入到成品中，給成品的金屬元素超過ICH限度帶來風險，同時額外的清除工序，也增加了生產的周期及各種成本。