[發明專利]合成贊布替尼的新方法

在審

• 申請號: 201911318135.1
• 申請日: 2019-12-19
• 公開（公告）號: CN110845504A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 范昭澤;許勇;余艷平;于靜;頓偉;陳龍;張璐
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 董婕

本發明涉及一種合成贊布替尼的新方法。本發明的合成路線反應步驟少，收率高，具有操作性良好，工藝簡單等特點，而且不涉及低溫反應，可有效實現產業化放大生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種合成贊布替尼的新方法。

背景技術

贊布替尼(澤布替尼，Zanubrutinib)是一款強效的BTK抑制劑，作為單藥或與其他療法聯合用藥，在多種淋巴瘤治療中開展臨床試驗。2018年8月和10月，百濟神州向NMPA遞交了澤布替尼針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)與復發難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的新藥上市申請，均被納入優先審評通道。2019年11月15日，美國FDA批準了中國公司百濟神州研發的澤布替尼以“突破性療法”的身份，“優先審評”獲準上市，其上市規格劑型為80mg的膠囊，商品名BRUKINSA。

贊布替尼的化學結構如式I所示：

目前贊布替尼的制備方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種步驟少，工藝簡單、總收率高的合成贊布替尼的新方法。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種合成式I所示化合物贊布替尼的新方法。根據本發明的實施例，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與雙氧水、及氫氧化鈉接觸，以便獲得式2所示化合物；

(4)使式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物贊布替尼，

發明人發現，利用本發明的該方法能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物，相對于現有工藝，本發明的合成路線及反應步驟簡單，不需要進行極低溫反應，反應條件溫和，易于實現工業產業化。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-3的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

根據本發明的實施例，上述制備式2所示化合物、式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術特征至少之一：根據本發明的實施例，本發明所述的化學反應可以按照本領域已知的任何方法進行。制備式2所示化合物、式I所示化合物的原料的來源并不受特別限制，其可以是采用任何已知的方法制備的，或者市售獲得的。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，式1所示化合物與雙氧水、及氫氧化鈉的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式1所示化合物與雙氧水、及氫氧化鈉接觸的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，包括如下步驟：將化合物1溶解于EtOH和DMF，加入NaOH水溶液和H₂O₂，升溫攪拌反應至反應完成。反應液進行后處理，將有機層濃縮，過硅膠柱純化得到式2所示化合物。由此，可以進一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。