[發明專利]一種流動性好的四水合磷酸肌酸鈉及其制備方法

在審

• 申請號: 201911304735.2
• 申請日: 2019-12-17
• 公開（公告）號: CN112979697A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 劉軍;楊波
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種流動性好的四水合磷酸肌酸鈉及其制備方法。該流動性好的四水合磷酸肌酸鈉以累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑D90在200um到280um之間、休止角20?30度、顆粒形貌在光學顯微鏡放大倍數100倍下呈類立方體狀為特征。將流動性欠佳的四水合磷酸肌酸鈉加入3?5倍水中溶清、溶清后往體系中加入10?20倍反溶劑乙醇常溫快速攪拌析晶、濾過、得到粒徑小的濕品、再將此濕品旋轉烘干，制得該流動性好的四水合磷酸肌酸鈉干品，且利于制劑分裝。

技術領域

本發明涉及醫療化工藥物技術領域，更具體的說涉及一種流動性好的四水合磷酸肌酸鈉及其制備方法。

背景技術

磷酸肌酸鈉(phosphocreatine disodiμm)，化學名稱為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽，是意大利歐輝制藥廠于1992年上市的一種心肌保護劑，在體內以磷酸肌酸形式發揮多種重要的生理作用，廣泛用于心臟缺血情況下或心臟手術時患者的心肌保護，心力衰竭、心肌梗死及心律失常等心血管疾病的治療。1995年我國開始進口本品，商品名里爾統。

美國專利US3036087實施例III報道，磷酸肌酸鈉有兩種結晶態形式（如下所示），分別對應兩種水合物態：六分子結晶水（六水合物）和四分子結晶水（四水合物），磷酸肌酸鈉在乙醇水中結晶可以得到六水合物或則直接得到四水合物，其中六水合物還可進一步干燥失水得到四水合物磷酸肌酸鈉。目前，已上市的供藥用的磷酸肌酸鈉無菌粉，為含四分子結晶水的磷酸肌酸鈉，不含輔料。

中國專利CN104109171引用“現代化學試劑手冊，第三分冊·生化試劑（二），化學工業出版社，1991，p349”報道六水合物為六角片狀結晶、四水合為針狀結晶，該專利還報道經常規醇水方法結晶得到的六水和四水合磷酸肌酸鈉休止角均在50度以上。

無菌粉針制劑工業生產過程中，為了便于分裝，對原料藥流動性有較高要求，一般休止角須小于40度；否則制劑分裝中下料困難，或則存在較大的裝量差異問題。發明人研究了市面上藥用四水合磷酸肌酸鈉樣品，發現他們的晶癖均為針狀、累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑D90均在55-70μm之間、休止角均在47-55度之間，流動性欠佳。

顯然現有技術得到的原料藥四水合磷酸肌酸鈉還達不到制劑分裝的理想要求。

發明內容

在鑒于上述的問題，本發明公開一種流動性好的四水合磷酸肌酸鈉及其制備方法以滿足制劑分裝的要求。

提高原料藥的流動性，一般從兩個方面入手：增大粒徑和改善晶癖（及光學顯微鏡下的顆粒形貌）。在粒徑方面，一般通過降低攪拌速度、延長析晶時間等方法以增大粒徑（一般規律：粒徑越大，流動性越好）。顆粒形貌方面，一般更接近于球形則流動性會更好，針狀則流動性欠佳。

四水合磷酸肌酸鈉品種特殊，極性很大，結晶溶劑體系選擇有限，僅醇水體系能得到較好形態的晶體。參照US3036087實施例III報道的析晶方法，發明人在醇水體系中，按照上述一般思路入手，通過降低攪拌速度（0轉每分鐘-200轉每分鐘）、延長結晶時間（24-96h），均不能得到粒徑增大明顯、非針狀形貌流動性明顯改善的四水合磷酸肌酸鈉，僅能得到D90稍大于市面上的四水合針狀結晶。