[發(fā)明專利]一類具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的抗菌肽及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911303490.1
• 申請日: 2019-12-17
• 公開（公告）號: CN111057134B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪京滿;王銳;朱寧藝;王一杰
• 申請（專利權(quán)）人: 倪京滿
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;A61K38/17;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 甘肅省知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)中心代理有限公司 62100
• 代理人: 趙紅紅

本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一類具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的抗菌肽。該抗菌肽是以丙氨酸或/和甘氨酸或/和賴氨酸替換母肽MP?C的1?14位的一個或多個氨基酸得到，記為AGK。體外抗菌實(shí)驗(yàn)、溶血活性實(shí)驗(yàn)和誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)表明，抗菌肽AGK具有廣譜抗菌活性，低毒性，且無誘導(dǎo)耐藥性。其中，AGK?L₁GA₅K與Rifampin聯(lián)合用藥后不僅可減小Rifampin耐藥性的產(chǎn)生，而且能使Rifampin耐藥菌株對Rifampin重新敏感。因此，本發(fā)明的抗菌肽AGK有望成為新型抗生素的候選藥物，在臨床抗菌藥物中具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的抗菌肽，本發(fā)明同時還涉及該抗菌肽在制備臨床抗菌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)菌的多重耐藥性是一個全球性問題，嚴(yán)重威脅人類健康。大多數(shù)抗生素通過干擾細(xì)胞壁、蛋白質(zhì)、核酸的生物合成或代謝功能的途徑來攻擊細(xì)菌。細(xì)菌很容易通過發(fā)展生化溶液來對抗這些特定的過程而進(jìn)化出對抗生素的耐受能力，從而產(chǎn)生耐藥性(ACSApplied?Materials?and?Interfaces,2019,11(38):34609-34620)。抗菌肽(Antimicrobial?peptides)構(gòu)成了大多數(shù)多細(xì)胞生物中先天防御系統(tǒng)的主要組成部分，并形成了抵御入侵微生物的第一道防線。盡管尚未完全闡明抗菌肽的確切作用機(jī)理，但細(xì)胞質(zhì)膜被認(rèn)為是其主要靶點(diǎn)，抗菌肽通過靶向細(xì)胞質(zhì)膜，使脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)去極化，增加膜通透性最終殺死微生物，由于這種物理作用方式迅速發(fā)生，病原體很難形成有效的抗藥性。隨著“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)，新型抗生素的開發(fā)已變得至關(guān)重要，而抗菌肽代表了這類具有巨大潛力的新型抗生素(Journal?of?Medicinal?Chemistry,2019,62(7):3354-3366)。

天然抗菌肽由于代謝不穩(wěn)定、生產(chǎn)成本高、容易引起溶血副作用等缺點(diǎn)限制了它們進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。氨基酸替換修飾多肽序列是改善抗菌活性和細(xì)胞毒性最簡單最常用的一種方法。如：通過用賴氨酸，精氨酸和色氨酸取代myxinidin中的關(guān)鍵氨基酸，表現(xiàn)出高細(xì)胞選擇性，高耐鹽性和抗生物膜特性(Amino?Acids,2016,48(2):505-522)；抗菌肽K1K8經(jīng)氨基酸替換后顯示出改善的抗菌譜，更低的溶血活性和增強(qiáng)的血清穩(wěn)定性(AppliedMicrobiology?and?Biotechnology,2016,100(11):5069-5077)；多肽Tachyplesin-1具有強(qiáng)抗菌活性和高細(xì)胞毒性，通過丙氨酸掃描確定每個氨基酸的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，然后再進(jìn)行疏水性和電荷修飾，獲得了低毒性的同時保留了抗菌活性的類似物(ACS?InfectiousDiseases,2017,3(12):917-926)。

Mastoparan?C(MP-C)是從歐洲大黃蜂(Vespa?crabro)的毒液中鑒定出來的一種典型的α-螺旋兩親性陽離子抗菌肽，具有廣譜抗菌活性，但溶血活性高，毒性大的缺點(diǎn)限制了其廣泛應(yīng)用(International?Journal?of?Biological?Sciences,2018,14(6):599-607)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的新型抗菌肽。

本發(fā)明的另一目的是提供上述抗菌肽在制備臨床抗菌藥物中的應(yīng)用。

(一)具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的抗菌肽

本發(fā)明具有廣譜抗菌活性、低毒性且無誘導(dǎo)耐藥性的抗菌肽，是以丙氨酸(Ala，A)或/和甘氨酸(Gly，G)或/和賴氨酸(Lys，K)替換抗菌肽MP-C的1-14位的一個或多個氨基酸得到，標(biāo)記為AGK。