[發明專利]一種1,7-萘啶衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201911296069.2
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN110885329B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 錢偉;施裕華;黃興;董昌明;黨軍奎;王植鵬;馮宇;許宏;黃宗璽;陳葉;沈華飛;張俊
• 申請（專利權）人: 誠達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 嘉興啟帆專利代理事務所(普通合伙) 33253
• 代理人: 王家蕾

1.一種1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述合成步驟：

(1)2-氯-3-氨基-吡啶為化合物I，化合物I為起始原料，對氨基進行保護制得化合物II，具體為化合物I、保護基試劑和縛酸劑在溶劑中，反應溫度為20～150℃，經過后處理得到化合物II，化合物I、保護基試劑、縛酸劑摩爾比為1.0:1.0～10.0:0～15.0，所述保護基試劑為二碳酸二叔丁酯、二碳酸二異丁酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二芐酯、二碳酸二乙酯，二碳酸二甲酯、二碳酸二正丙酯、二碳酸二異丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯中的任意一種或多種，所對應的保護基R1為下列叔丁氧羰基、異丁氧羰基、正丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基中的任意一種或幾種，縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、N-甲基嗎啉中的任意一種或多種；

(2)化合物II在堿性條件下，與醛化試劑反應，得到化合物III，其中，化合物II、堿、四甲基乙二胺、溶劑在-100～-10℃反應后，滴加入醛化試劑，在-100～-10℃下醛基化反應，再經過后處理得到化合物III，化合物II、堿、四甲基乙二胺、醛化試劑的摩爾量比為1.0:1.0～5.0:1.0～5.0:1.0～5.0，堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鋰中的任意一種或多種，溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚中的任意一種或多種，醛基化劑為二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲?；鶈徇械娜我庖环N或多種；

(3)化合物III在路易斯酸性作用下，與丙烯酸酯類化合物發生環合反應制備得到化合物IV，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯類化合物溶于溶劑中，在10～120℃發生環合反應制備得到化合物IV，溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚中的任意一種或幾種，路易斯酸為四氟硼酸鈉、四氟硼酸鋰、四氟硼酸鈣、四氟硼酸鉀中的任意一種或幾種，丙烯酸酯類化合物為N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸甲酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丁酯中的任意一種或幾種，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯類化合物摩爾量比為1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，所述化合物IV中R2為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基中的任意一種。

2.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應溫度為60～100℃。

3.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述保護基試劑為叔丁氧羰基和異丁氧羰基。

4.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述反應溶劑為甲基四氫呋喃和/或二氧六環。

5.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺。

6.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述的化合物I、保護基試劑、縛酸劑比例為1.0:1.0～2.0:0～3.0。

7.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，化合物II、堿、四甲基乙二胺、溶劑在-20～-40℃反應后，滴加入醛化試劑，在-20～-40℃下醛基化反應，再經過后處理得到化合物III。

8.根據權利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述堿為正丁基鋰，所述溶劑為四氫呋喃，所述醛化試劑為N-甲酰基嗎啉，化合物II、堿、四甲基乙二胺、醛化試劑的摩爾量比為1.0:2.0～3.0:1.0～2.0:1.0～2.0。