[發明專利]TRMT6/TRMT61A抑制劑在肝癌治療中的應用

在審

• 申請號: 201911293657.0
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN112972446A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 范祖森;王彥英;王靜;杜穎
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K31/145
• 分類號: A61K31/145;A61K31/305;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 關旭穎

本發明提供用于檢測TRMT6/TRMT61A或其調控的下游轉錄因子的表達水平的試劑在制備用于診斷或預后哺乳動物的肝癌疾病的診斷劑/試劑盒中的應用。本發明還提供TRMT6/TRMT61A酶活性或其調控的下游轉錄因子的抑制劑在制備用于預防或治療哺乳動物的肝癌疾病的藥物/試劑盒中的應用。

技術領域

本發明提供了TRMT6/TRMT61A抑制劑抑制肝癌干細胞的應用。

背景技術

原發性肝癌是全球五大常見惡性腫瘤之一，中國占了全球新發和死亡病例的一半以上，位居世界之首。原發性肝癌包括肝細胞癌、膽管癌及混合型癌。肝細胞癌是原發性肝癌的主要病理亞型，約占80％。目前，外科手術治療和肝臟移植是主要的治療肝細胞癌的方法，但絕大多數患者伴隨著肝硬化和嚴重的肝功能缺陷，且大部分肝癌患者發現較晚，所以只有少數的患者適于外科治療，且復發率極高。化療藥物毒副作用大，極易產生耐藥，不能有效延長生存期。因此，闡明肝細胞癌的發生機制是有效治療肝癌的迫切需要。

對于多數惡性腫瘤患者而言，現有的治療方法無法從根本上治愈腫瘤。近年來，腫瘤干細胞(Cancer Stem Cell，CSC)學說受到越來越多人的高度關注。在腫瘤組織中，只有極少量的致瘤性細胞亞群具有無限增生的潛能，具有自我更新能力(self-renewal)和可塑性(plasticity)，能產生異質性腫瘤細胞，且對化療藥物和靶向性藥物有耐藥性，在啟始腫瘤形成和發展中起著重要作用，這可能是導致多種腫瘤復發、轉移和耐藥的主要原因。現有的治療措施尚無法針對腫瘤干細胞發揮清除作用，這可能是導致臨床治療失敗、腫瘤復發的主要原因。因此，若要徹底治愈腫瘤，必須清除這類細胞。腫瘤干細胞的發現為惡性腫瘤治療的理念帶來了革命性的突破，為從根本上治愈惡性腫瘤提供了理論依據。目前已經驗證的肝癌干細胞生物標記物包括CD13、CD133、CD90、鈣離子通道α2δ1亞基、上皮細胞黏附分子(EpCAM)等細胞表面分子。雖然目前關于肝癌干細胞的研究已取得較大進展，但是肝癌干細胞的自我更新機制仍有待進一步闡明。

RNA修飾可以在轉錄后水平上影響基因表達。N1-甲基腺嘌呤(m1A)修飾發生在Waston-Crick界面，產生1個帶正電荷的堿基，因此能顯著影響蛋白-RNA相互作用以及RNA的二級結構。編碼基因發生m1A修飾的位置靠近翻譯起始位點以及第1個剪接位點，一般與翻譯的上調相關。這種修飾能被ALKBH1酶去除。m1A阻斷Waston-Crick堿基配對，促進反轉錄。在mRNA上，m1A主要發生在5’UTR區，表明這種修飾可以改變RNA的二級結構。在環狀結構區，這個正電荷可以穩定與RNA上的磷酸骨架結合。轉錄本上m1A甲基化與翻譯的增加相關，也許是因為翻譯起始或延伸因子易于進入或能直接被富集到。這種修飾產生的正電荷產生了特異的蛋白-RNA相互作用，以及獨特的RNA相互作用，這種生物學功能還是未知的。

二硫化四甲基秋蘭姆(英文化學名：Thiram或Tetramethylthiuram disulfide，CAS#：137-26-8，分子式：C₆H₁₂N₂S₄)為低毒殺菌劑，可以治療疫病等菌類感染疾病，廣泛用作植物殺菌劑和橡膠工業中的促進劑。但是對人腫瘤細胞的抑制作用和機制還未見報道。硫柳汞(英文化學名：Thimerosal或Mercurothiolate，CAS#：54-64-8，分子式：C₉H₉HgNaO₂S)廣泛用做生物制品及藥物制劑包括許多疫苗的防腐劑，有抑菌與抑霉菌作用，以預防有害微生物污染所致的潛在危害。硫柳汞外用用作皮膚粘膜消毒劑。有報道稱硫柳汞可以抑制神經膠質瘤、白血病等腫瘤細胞的增殖。但是對肝癌細胞的抑制作用和機制還未見報道。醋酸苯汞(英文化學名：Phenylmercuric acetate或acetyloxy(phenyl)mercury，CAS#：62-38-4，分子式：C₈H₈HgO₂)可用作殺菌劑、農用除莠劑、聚氨酯塑膠催化劑等。有報道稱醋酸苯汞可以抑制神經膠質瘤、白血病等腫瘤細胞的增殖。但是對腫瘤細胞的抑制作用和機制還未見報道。