[發(fā)明專利]用于治療BRAFV600E突變黑素瘤的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911292922.3
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN110898054A
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李春英;郭偉楠;郭森;石瓊;高天文
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K31/437;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 西安佩騰特知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61226
• 代理人: 姚敏杰

本發(fā)明涉及SB?204990和維羅非尼/司美替尼的藥物組合物在黑素瘤治療方面的應(yīng)用。經(jīng)藥理學(xué)試驗證明，SB?204990和維羅非尼/司美替尼的藥物組合物可以顯著抑制BRAFV600E突變黑素瘤細胞增殖。SB?204990可以抑制維羅非尼或者司美替尼處理BRAFV600E突變黑素瘤后促生存信號MITF?PGC1α通路的活化，進一步抑制線粒體的生物合成，加劇維羅非尼和司美替尼處理后細胞凋亡的發(fā)生。SB?204990和維羅非尼/司美替尼的藥物組合物具有協(xié)同增效的作用，可以用以制備成BRAFV600E突變黑素瘤的治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于治療BRAFV600E突變黑素瘤的藥物組合物，尤其涉及一種可抑制MITF-PGC1α通路和線粒體生物合成的用于治療BRAFV600E突變黑素瘤的藥物組合物。

背景技術(shù)

黑素瘤(MalignantMelanoma，MM)是一種來源于皮膚黑素細胞的惡性腫瘤，增殖迅速，易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，致死率高，在皮膚腫瘤所造成的死亡病例中，黑素瘤所占比例高達74％。伴隨社會經(jīng)濟發(fā)展，我國黑素瘤發(fā)病率逐年增長，每年新發(fā)約2萬例，且多數(shù)患者首診時即為中晚期，預(yù)后較差，因而黑素瘤已成為嚴(yán)重危及我國人民健康的疾病之一。雖然近年來對黑素瘤發(fā)生發(fā)展機理的認(rèn)識不斷深入，靶向治療、免疫療法等多種新治療方法具有一定效果，但黑素瘤患者總體生存率仍不十分理想，尋找可以有效治療黑素瘤的藥物是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。

2002年，Pollock等通過全基因組檢測的方法，在黑素瘤中發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變，其后的研究進一步明確BRAF第600位點上的V-E/K突變是黑素瘤BRAF基因最常見的突變類型。BRAFV600E突變導(dǎo)致BRAF蛋白激酶活性的持續(xù)過度活化，并進一步觸發(fā)下游MEK-ERK級聯(lián)信號的激活，促進細胞增殖。此外，BRAFV600E突變可以促進黑素瘤細胞的有氧糖酵解，維持其“Warburg效應(yīng)”；還可調(diào)節(jié)細胞骨架重塑，促進黑素瘤的侵襲的轉(zhuǎn)移。2011年，美國FDA批準(zhǔn)靶向BRAFV600E突變的藥物維羅非尼用于治療黑素瘤。細胞學(xué)實驗證實，維羅非尼對于攜帶BRAFV600E突變的黑素瘤細胞系有很好的殺傷效應(yīng)，達到半數(shù)致死率的劑量范圍一般為μM級，靶向性較好；系統(tǒng)使用維羅非尼可以有效抑制小鼠嫁接BRAFV600E突變黑素瘤的生長，且特異性較好，對于野生型的BRAF基因功能和正常細胞沒有非常顯著的影響。其后的臨床實驗證實，維羅非尼治療可以有效治療晚期BRAFV600E突變黑素瘤，反應(yīng)率可以達到53％，中位生存率可達15.9個月，大大延長了晚期黑素瘤患者的生命。2013年，針對BRAFV600E突變的MAPK通路阻斷藥物達拉菲尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期BRAFV600E突變黑素瘤，黑素瘤靶向治療的可選擇藥物進一步得到擴充。因此，靶向抑制包括BRAF和MEK在內(nèi)的MAPK阻斷療法已經(jīng)成為治療BRAFV600E突變晚期黑素瘤的一線治療方法。

雖然維羅非尼、曲美替尼、司美替尼等MAPK阻斷藥物在治療攜帶BRAFV600E突變黑素瘤患者的初期具有非常好的療效和反應(yīng)率，但在治療一段時間后，腫瘤對于MAPK阻斷藥物的反應(yīng)率以及治療效果都會明顯下降，產(chǎn)生治療抵抗。一般而言，在給予BRAFV600E突變黑素瘤細胞MAPK阻斷藥物的初期，MEK-ERK信號通路的抑制會導(dǎo)致大量細胞的凋亡。此時，未凋亡的細胞為了在MEK-ERK信號通路抑制的條件下維持存活，繼續(xù)生長，細胞內(nèi)的信號通路會發(fā)生可逆的重塑性變化，被稱之為適應(yīng)性抵抗(adaptive resistance)；而在MAPK阻斷藥物使用后，隨著治療時間的延長，黑素瘤細胞在增殖過程中會發(fā)生基因拷貝數(shù)變異、突變等不可逆的變化，介導(dǎo)對于MAPK阻斷療法的抵抗，稱為獲得性抵抗(acquiredresistance)。因此，通過一定方法抑制適應(yīng)性抵抗，不僅可以增加短期內(nèi)MAPK阻斷藥物的治療效果，還可以延遲獲得性抵抗的發(fā)生時間，使患者獲益，是BRAFV600E突變黑素瘤治療新的有效策略。